熱毒寧注射液在兒童患者中的藥物利用研究及合理應用

賈晨虹，張古英，李 卓，丁翔宇，安志華（.河北省兒童醫院藥學部，河北 石家莊 05003；.河北醫科大學第一醫院藥學部，河北 石家莊 050000）

中藥注射劑作為中醫藥產業不可或缺的一部分，打破了傳統中藥給藥途徑的限制，成為中藥現代化的重要代表[1]。然而，由于中藥成分復雜，臨床研究數據缺乏，兒童患者在使用中藥過程中常缺乏循證證據。熱毒寧注射液是兒科常用的清熱解毒類中藥注射劑，主要成分為青蒿、金銀花、梔子，輔料為聚山梨酯80。由于熱毒寧注射液說明書用法用量中未給出5歲以下兒童的明確推薦劑量，而5歲以下不同年齡段的兒童生理特點各異[2]。本研究抽取某院2019年1月- 2020年12月期間應用熱毒寧注射液的0 ～ 5歲患兒病歷進行回顧性分析，評價熱毒寧注射液在兒童患者中應用的合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，抽取2019年1月 - 2020年12月期間使用熱毒寧注射液的0 ～ 5歲兒童患者病歷766份，剔除24 h出入院及病歷資料不全的病例共計6例，最終納入760份病歷。

1.2 評價依據及標準[1]

根據藥品說明書以及《中藥注射劑臨床使用基本原則》、《中成藥臨床使用指導原則》評價0 ～ 5歲兒童使用熱毒寧注射液的合理性：①適應證：熱毒寧注射液可用于上呼吸道感染或急性支氣管炎。②用法用量：給藥頻次為一天一次；溶媒為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，且給藥前后進行沖管，沖管液>20 mL；藥液與溶媒體積比不高于1∶4；兒童用量0.5～ 0.8 mL·kg-1，日最高劑量≤10 mL。③用藥療程：上呼吸道感染療程≤3 d，急性支氣管炎療程≤5 d。符合上述標準則判定為用藥合理。

1.3 方法 [3-8]

按照患兒的體質量，以每10 kg為一個階段，進行給藥劑量的評價。

按照年齡分組，根據《新編藥物學》（17版）將兒科患者分為4個年齡組，進行給藥劑量評價。通過按年齡確定給藥劑量的方法，由熱毒寧注射液成人的限定日劑量（defined daily dose，DDD）折算兒童各年齡組的DDD值。1 ～ 6個月：DDD = 1/7成人DDD；7 ～12個月：DDD = 1/5成人DDD；1 ～ 3歲：DDD = 1/4成人DDD；4 ～ 5歲：DDD = 2/5成人DDD。

計算兒童藥物利用指數（children drug utilization index，cDUI）：藥物利用指數（drug utilization index，DUI）=用藥頻度（DDDs）/實際用藥天數，用以評價臨床合理用藥。基于DUI評價成人用藥劑量合理性的方法學原理，建立cDUI評價方法。兒童限定日劑量（children defined daily dose，cDDD）指在兒科治療中用于藥品主要適應證的單位體質量日劑量（或按年齡日劑量），cDUI =單位體質量用藥總量（或按年齡用藥總量）/（cDDD ×用藥天數）。采用SPSS 22.0軟件，對數據進行統計分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

760份病歷中，男性患兒438例（57.63%），女性患兒322例（42.37%），年齡0.3 ～ 5.0歲，平均年齡（2.94±1.39）歲；體質量6.2 ～ 30.0 kg，平均體質量為（15.09±3.85）kg；平均用藥時間（4.16±1.88）d。

2.2 用藥合理性

根據已經建立的評價標準對760例患兒用藥的適應證、給藥頻次、給藥前后是否沖管、給藥濃度、給藥劑量、用藥療程6個方面進行合理性分析，納入的760例病例中，給藥頻次和給藥濃度的合理率為100%，適應證不適宜203例（26.71%），用藥療程不適宜182例（23.95%），給藥前后未沖管11例（1.45%），給藥劑量不合理2例（0.26%）。

2.3 不同年齡分組患兒給藥劑量

根據《新編藥物學》（17版）[3]將兒科患者分為4個年齡組，分別比較四個年齡分組患兒的平均給藥劑量，詳見表1。

2.4 不同體質量分組患兒給藥劑量

計算三組不同體質量患兒給藥劑量（mL），與說明書中給出的Ⅳ期臨床試驗中兒童的給藥劑量（0.5 ～0.8 mL·kg-1）進行比較，結果顯示低體質量患兒平均給藥劑量偏差較大，劑量變異性較強，詳見表2。

表2 不同體質量分組患兒給藥劑量Tab 2 Dosage of children in different body weight groups

2.5 DUI

2.5.1 按年齡分組DUI根據成人DDD值按年齡折算兒童DDD值，根據公式：理論用藥總量=理論總療程×cDDD及cDUI =實際用藥總量/理論用藥總量，計算得出各年齡組的cDUI均大于1，詳見表3。

表3 不同年齡組用藥情況Tab 3 Medication situation in different age groups

2.5.2 按體質量分組DUI根據不同體質量分組（見表4），根據公式：理論用藥總量=理論總療程×cDDD及cDUI =實際用藥總量/理論用藥總量，計算得出各組的cDUI均大于1。

表4 不同體質量分組用藥情況Tab 4 Medication situation in different body mass groups

3 討論

3.1 適應證和禁忌癥

本研究發現，熱毒寧注射液在兒童患者中存在超適應證使用的現象，臨床應用中常見的超適應證用藥診斷包括：肺炎、川崎病、中耳炎、傳染性單核細胞增多癥等。國家藥品監督管理局于2019年12月12日發布公告，熱毒寧注射液藥品說明書“禁忌”項下增加“2歲以下兒童禁用”的標注。由于本研究的時間跨度為2019 - 2020年，因此研究中包含了一些年齡< 2歲的患兒資料，但在臨床應用中須嚴格把握用藥適應證和禁忌癥，保障兒童用藥安全。

3.2 給藥劑量需更加精準

本研究結果顯示低年齡和低體質量患兒給藥劑量差異性較大。原因可能與中藥注射劑很少給出兒童各年齡段的給藥劑量，通常根據醫生個人經驗用藥有關。有研究[9]顯示，熱毒寧注射液的給藥劑量增加與神經系統及心血管系統的不良反應風險呈正相關。與多個兒童藥物利用研究[3,6,10]結果一致，從不同年齡組或體質量組分析，低年齡組/低體質量組患兒給藥劑量偏大，用藥療程不足，而高年齡組/大體質量組的患兒用藥劑量不足，且用藥療程過長。在本研究中，無論根據年齡還是根據體質量進行給藥，cDUI的計算值均大于1，這提示熱毒寧注射液在兒童中存在超劑量和超療程使用的現象。

3.3 兒童應用中藥注射劑應充分權衡利弊

隨著中藥注射劑的廣泛應用，其引起的不良反應報告例次也逐年增多，尤其是嬰幼兒和兒童，不良反應發生率和嚴重不良反應比例均較成人高[11]。中國已上市中藥注射劑品種多，絕大多數說明書推薦給藥劑量、給藥頻次、溶媒劑量范圍偏大[12-13]，對于兒童患者又缺乏相應的給藥劑量和臨床試驗數據，故給藥劑量的差異性會導致不良反應發生風險和療效的不確定性。因此，兒童患者應用中藥注射劑時應在充分權衡利弊之后謹慎選擇。

3.4 加強藥學干預促進中藥注射劑合理應用

中藥注射劑由于成分復雜等原因，相較于口服的中成藥制劑，不良反應發生率較高，且嚴重不良反應的發生率也較高。對中藥注射劑的臨床應用實施合理的干預措施可提高其臨床應用的安全性和有效性[14-17]。由于在本研究期間熱毒寧注射液說明書增加了“2歲以下兒童禁用”的禁忌癥，我院藥學部積極采取了藥學干預措施：①及時向各科室發布2歲以下兒童禁用熱毒寧注射液的書面文件通知，在為期一周的過渡期內，完全停止了熱毒寧注射液在2歲以下兒童患者中的應用。②對中藥注射劑的醫囑開展了專項點評，并每月將點評結果反饋并公示，并與醫師進行溝通。③定期舉行中藥注射液劑合理應用及藥物警戒相關的培訓，以促進臨床合理用藥。④在處方審核系統中設置相應規則進行不合理醫囑限制。

綜上所述，兒童作為用藥的特殊人群，不同年齡階段臟器功能和生理特點差異較大，更需要對給藥劑量進行精準把握。雖然本研究建立的cDUI的評價方法能在一定程度上評價不同年齡和體質量的患兒用藥情況的差異。然而，熱毒寧注射液在兒童中應用的合理性還應兼顧藥效學、藥動學及藥物安全性等方面，由于中藥在體內過程較為復雜，個體差異較大，本研究方法還存在較大的局限性，還需要更多后續研究，更加客觀和科學的對兒童合理用藥進行系統的評價和分析。隨著循證醫學的發展，通過對真實世界的數據進行統計分析，從而為臨床提供有針對性的改進和參考意見。