注射用尼可地爾臨床應用合理性與規范分析

許蔡艷，錢金娥，曹琳雁（蘇州大學附屬張家港醫院，江蘇 蘇州 215600）

尼可地爾是首個ATP敏感的鉀離子通道開放劑，已被證實具有心肌保護作用；同時尼可地爾具有硝酸酯類作用，通過雙重作用擴張各級冠狀動脈，增加冠脈血流量，起到抗心肌缺血的作用，目前尼可地爾片劑已在臨床廣泛應用。1993年日本首先研發了尼可地爾注射劑型，但其貯存條件較苛刻，隨著我國對尼可地爾注射劑處方的優化，通過控制生產中的pH值及凍干條件，使其熱穩定性大幅提高[1]，能夠在臨床得以推廣。隨著藥品使用的增多，用藥安全性和有效性的問題日益受到重視。筆者通過回顧性分析某院2020年7月1日- 11月30日住院患者使用尼可地爾的情況，對其用藥合理性與規范性進行評價，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取某三級甲等綜合性醫院2020年7月1日 - 11月30日使用注射用尼可地爾的住院患者347例，回顧性分析其臨床資料，統計患者性別、年齡、臨床診斷、療程、用法用量、靜脈滴注時間、肌酐水平以及其他抗心肌缺血藥物使用情況等。

1.2 方法

通過醫院信息系統（hospital information system，HIS）提取使用注射用尼可地爾（廠家：北京四環科寶制藥有限公司，規格：12 mg，批號：21090301）的患者病歷信息，根據藥品說明書、《冠心病合理用藥指南（第2版）》[2]、《穩定性冠心病基層合理用藥指南》[3]、《2019年ESC慢性冠脈綜合征（CCS）診斷和管理指南》[4]及《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》[5]等要求進行用藥合理性分析。

評價標準：①適應證：依據藥品說明書和相關指南，注射用尼可地爾可用于急性冠脈綜合征患者的抗心肌缺血治療、穩定型冠狀動脈疾病患者緩解心絞痛/抗心肌缺血治療、微血管性心絞痛、慢性心衰合并冠心病患者心絞痛。小樣本臨床試驗文章支持尼可地爾用于治療冠心病合并急性心衰。②用法用量：將本品溶于0.9%氯化鈉注射液（NS）或5%葡萄糖注射液（GS）制成濃度為0.01% ～ 0.03%的溶液，以2 mg·h-1為起始劑量，最大劑量不超過6 mg·h-1，并在制備后24 h內用藥。③療程：指南推薦48 h內持續靜脈滴注，根據患者癥狀及血流動力學決定停藥時間（如心絞痛緩解、血壓低于90/60 mm Hg或心源性休克）。④嚴重肝腎功能障礙者禁用。評價結果判定：不存在“禁忌癥用藥”，同時滿足“適應證適宜”、“給藥時機適宜”、“用法用量適宜”3項者判定為合理，其余判定為不合理。采用Excel 2007軟件進行數據統計和分析。

2 結果

2.1 患者一般情況

注射用尼可地爾的使用科室均為心血管內科，共涉及347例患者，其中男性256例，女性91例，患者年齡最小33歲，最大93歲，平均年齡（65.47±11.99）歲。患者性別、年齡分布見表1，不同疾病用藥療程情況見表2，347例患者中共有278例（80.12%）合并使用其他抗心肌缺血藥物，使用情況詳見表3。

表1 患者性別和年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

表2 注射用尼可地爾使用療程情況Tab 2 Treatment course of nicorandil for injection

表3 其他抗心肌缺血藥物使用情況Tab 3 Use of other anti-myocardial ischemia drugs

2.2 注射用尼可地爾合理性評價

347例使用該藥的患者中，不合理用藥103例（29.68%），主要為配置藥液濃度不合理（39.29%），聯合用藥品種偏多（22.32%），給藥劑量偏大（21.43%），無適應證用藥（7.14%）等問題，詳見表4。

表4 不合理用藥的類型分布Tab 4 Type distribution of irrational drug use

2.3 不良反應

根據病程中記載，347例患者中共17例發生不良反應，其中頭脹頭痛10例（2.88%）、血壓偏低6例（1.73%）、胃腸道不適1例（0.29%），不良反應的發生率為4.90%（17/347）。

3 討論

3.1 無適應證用藥

注射用尼可地爾說明書適應證為不穩定型心絞痛，但現在越來越多的研究證實了該藥在急性冠脈綜合征治療領域的安全性和有效性[6]，可有效擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，改善冠狀動脈微血管心絞痛[7]。尼可地爾在急性心衰合并冠心病患者中的治療只有小樣本的臨床試驗數據支持[8]?！豆谛牟『侠碛盟幹改希ǖ?版）》提示注射用尼可地爾對改善急性冠脈綜合癥患者的胸痛癥狀及提高中遠期預后有效，并優于口服制劑。尼可地爾在急性冠脈綜合征、穩定型冠狀動脈疾病患者緩解心絞痛/抗心肌缺血治療、微血管性心絞痛、心衰合并冠心病患者心絞痛中應用合理。本研究中，穩定型冠狀動脈疾病患者占46.11%，目前并沒有大規模臨床試驗在此類患者中進行靜脈制劑與口服制劑比較，且指南中的數據多來源于口服制劑研究[9]，出于藥物經濟學角度考慮，藥師建議可選擇尼可地爾口服制劑。此次研究中的8例無適應證用藥患者，2例的入院診斷及出院診斷中均未出現以上診斷，另外6例患者均因胸痛入院，可能在入院時不排除冠心病導致的胸痛，但在明確診斷后也未及時停藥。

3.2 用法用量不適宜

此次研究中的用法用量不適宜主要包括給藥劑量偏大及配置的藥液濃度偏低。注射用尼可地爾要求給藥濃度為0.01% ～ 0.03%，以2 mg·h-1為起始劑量，最大劑量不超過6 mg·h-1，即12 mg·支-1的注射用尼可地爾可加入的溶媒量為40 ～ 120 mL，靜脈滴注時間≥ 2 h，2支可加入的溶媒量為80 ～ 240 mL，靜脈滴注時間≥ 4 h。此次研究中主要出現的不合理用藥有如下情況：①尼可地爾1支加入250 mL NS靜脈滴注2 ～ 4 h，經計算濃度僅有0.005%，藥物濃度過低，無法在靶部位達到有效濃度，同時在日本2014年7月更改的第11版尼可地爾說明書中的藥時曲線圖中可以看出尼可地爾的快速擴散性，濃度過低可能影響藥物療效；②尼可地爾2支加入250 mL NS中靜脈滴注2.0 ～ 3.5 h，每小時給藥劑量為6.86 ～ 12.00 mg·h-1，超過最大推薦劑量，增加了不良反應發生的風險。

3.3 禁忌癥用藥

心血管疾病以中老年人群為主，老年人的生理功能都在逐漸減退且常合并多種疾病，不合理用藥會加重腎臟負擔，甚至出現不可逆的腎功能損害。注射用尼可地爾及其代謝產物都經尿液排泄，說明書中提示當患者出現嚴重肝腎功能損害時禁用，此時機體代謝能力減弱，有可能會增加藥物的血藥濃度。雖然有研究[10-11]報道靜脈用尼可地爾可以增加腎血流量，但納入的嚴重腎功能不全患者較少，缺少循證醫學證據。此次研究中有6例患者肌酐清除率均< 20 mL·min-1，符合嚴重腎功能不全的評判標準（肌酐清除率< 30 mL·min-1），可能增加患者嚴重不良反應發生的風險。

3.4 用藥療程

經統計，本研究中急性冠脈綜合征患者人均使用注射用尼可地爾6.53 d，穩定型冠心病人均6.14 d，最短療程1 d，最長療程30 d。其中5例患者在無胸悶胸痛后仍使用超過一周，因此判定為用藥療程不合理。本研究中，注射用尼可地爾用藥療程整體偏長，考慮可能與用法用量有關，由于藥液濃度過低從而影響了藥效，反而增加了總療程。指南推薦該藥于48 h內持續靜脈滴注，根據患者癥狀及血流動力學決定停藥時間，尼可地爾給藥后24 h持續有效。但是臨床科室考慮沒有足夠的輸液泵，采用每日靜脈滴注一段時間的方式給藥。當12 mg尼可地爾加入250 mL NS中以較低濃度靜滴4 h，除了影響藥物療效外，更無形中增加了使用療程以及患者和醫保的經濟負擔。從第11版尼可地爾說明書中的藥時曲線圖中可以發現，以6 mg/body/hr持續靜脈滴注6 h，24 h內血液中仍保持一定的藥物濃度。可以將24 mg或36 mg的尼可地爾加入250 mL NS中靜脈滴注4 h或6 h，藥物能夠安全、有效、經濟、適當的發揮作用。

3.5 不良反應分析

尼可地爾主要的不良反應有頭痛、惡心、嘔吐、頭暈等。此次研究中低血壓的發生率明顯高于說明書中的發生率（< 1%），這可能與給藥劑量偏大有關。由于尼可地爾可引起血壓降低，大劑量給藥時增加了部分初始血壓不高的患者出現低血壓的風險，尤其是下壁心肌梗死及心力衰竭患者。大劑量給藥也會增加尼可地爾致頭痛的發生率，由于本研究人數限制及部分給藥濃度偏低的患者，可能拉低了患者頭痛頭脹的發生率。藥師建議以小劑量起始給藥，考慮藥效的同時也要考慮患者的耐受性，逐漸加量，根據癥狀進行個體化給藥，而非統一劑量應用于所有患者，以減少不良反應的發生風險。英國提示尼可地爾會導致潰瘍[12]，可發生在任何部位，任何用藥時間。本研究中患者原患疾病中有6例胃潰瘍、2例主動脈潰瘍、2例十二指腸潰瘍、1例下肢潰瘍，對于已有潰瘍的患者使用尼可地爾暫未發現潰瘍相關病情加重的癥狀，但仍應持謹慎態度。

3.6 合并用藥

目前抗心肌缺血的一線治療藥物包括β受體阻滯劑、CCB、短效硝酸酯類藥物，尼可地爾在指南中的地位居于二線?！豆谛牟『侠碛盟幹改希ǖ?版）》中提到當不能耐受β受體阻滯劑或該藥作為初始治療效果不滿意時，可使用尼可地爾。本研究中β受體阻滯劑的使用率為65.42%（227/347），其余未使用的原因包括血壓偏低，心率較慢，房室傳導阻滯，變異型心絞痛等。但仍有15例患者無以上情況且未使用β受體阻滯劑，這15例患者使用尼可地爾的適宜性有待商榷。從表3中可以看出，住院期間三聯抗心絞痛治療的患者有85例，四聯抗心絞痛治療患者有23例，甚至存在五聯抗心絞痛治療患者2例，四聯、五聯用藥抗心絞痛治療目前未有足夠的研究支持，雖然β受體阻滯劑的使用率尚可，但未全部達到最大耐受量。尼可地爾在臨床的應用地位還需更多的循證醫學證據支持。

本研究發現，尼可地爾在臨床應用中仍存在較明顯的不合理現象，增加了醫保負擔的同時，也增加了患者出現不良反應的概率。臨床藥師建議規范的進行個體化給藥，嚴格把握適應證、禁忌癥（包括患者血壓及腎功能等）及療程。臨床藥師通過合理性分析及文獻查閱，在臨床缺乏足夠輸液泵的情況下，總結并推薦安全有效的靜脈滴注用法用量，體現了臨床藥師的價值。