丙戊酸鈉緩釋片治療精神分裂癥的血藥濃度監測及意義

陳敏梅

(云浮市(羅定)第三人民醫院藥劑科，廣東 云浮 527200)

0 引言

精神分裂癥是臨床發病率高的嚴重精神疾病之一[1]。患者呈現各種臨床表現形式，包括涉及思維、知覺、行為、情緒等異常精神活動的功能障礙，具有病程長、治療周期長、病情嚴重惡化的傾向。在中國精神分裂癥患者分別占住院患者和慢性精神病患者的50%和60%，成人精神分裂癥發病率約為1%[2]。由于疾病預后不良，約65% 的患者有長期的負面癥狀、認知障礙、嚴重的社會障礙、心理障礙率高。許多研究表明精神分裂癥是精神障礙的主要原因之一，影響著他們的生活。臨床研究表明，患者發病率與家庭史、疾病、心理、壓力、環境等因素有關。由于臨床治療依從性低，精神分裂癥患者個體差異較大，治療藥物監測(Therapeutic drug monitoring，TDM) 對治療精神藥物至關重要[3]。近年來，越來越多的學者認為，TDM 可以預測臨床療效和不良反應的發生，以提高患者治療依從性，實現個性化合理的藥物。本文研究丙戊酸鈉緩釋片治療精神分裂癥的血液濃度監測及意義。結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2020 年6 月在我院精神科就診的住院和門診首發或復發的精神分裂癥患者共96 例。將入組患者按照隨機配對法分為兩組，對照組和研究組，每組48 例。對照組中，男23 例，女25 例；平均年齡(34.26±2.69) 歲，研究組中男21 例，女27 例；平均年齡(32.56±4.39) 歲。兩組患者性別、年齡等一般資料，差異無統計學意義(P＞0.05)。

患者及其監護人簽署了知情同意書。(1)納入標準：①符合國際疾病分類第10 版(ICD-10)精神與行為障礙分類中的相關診斷標準；②患者年齡≥18 歲；③PANSS 評分≥60 分；④首發及復發性精神分裂癥患者≥3 個月疾病史。(2)排除標準：①患有其他類型精神疾病患者；②年齡＜18 歲；③實驗近1 個月內口服其他抗精神病藥物；④存在嚴重的自殺傾向；⑤嚴重心血管疾病、血液病、肝病、內分泌系統疾病及其他軀體疾病及慢性病患者；⑥孕婦、哺乳期婦女或1 年內計劃懷孕的婦女；⑦精神活性物質所致精神障礙患者；⑧有丙戊酸鈉緩釋片過敏和過敏史的個體。(3)剔除標準：患者在用藥過程中出現嚴重不良反應，應退出研究。

1.2 方法

按照隨機配對的方法，將入組患者分為對照組和研究組，每組48 例。對照組：僅給予非典型抗精神病藥物治療，初始劑量1 周，1 周后逐漸增加，療程2 個月。研究組：在對照組基礎上，患者口服丙戊酸鈉緩釋片(商品名喜復至，臺灣信東生技股份有限公司，規格：每片0.5g)，初始劑量通常為10~15mg/kg/d，隨后遞增，一般劑量為每日20-30mg/kg，其間對所有患者進行了血尿常規、肝腎功能、血壓、心電圖、腦電圖的監測，必要時可聯合使用抗組胺藥和抗膽堿能藥[8]。

在治療前以及第1、2、4 和8 周結束時，使用PANSS 量表對患者進行檢查和臨床評估。治療過程中采血，結合副反應量表(TESS)，記錄并評價兩組患者的不良反應。患者在治療前和治療第8 周時使用社會功能障礙量表(SDSS)進行評分，以評估社會功能的變化。采集兩組患者治療前及治療后1、2、4、8 周靜脈血，進行生化檢測及血漿濃度測定。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組治療前和治療后1、2、4、8 周PANSS 評分比較

PANSS 量表是評定精神分裂癥的精神癥狀有無的量表，也是評估精神分裂癥各種精神癥狀嚴重程度的常用臨床量表。適用人群主要是成年人。時間范圍是指評分時間前一周的所有信息。量表由三部分組成：陽性量表(7 項)、陰性量表(7 項)和一般精神病理量表(16 項)，還有3 個補充項目用來評定患者的攻擊危險性，共33 個項目。其中陽性量表中包括興奮、妄想、猜疑、夸大、概念紊亂、幻覺行為與敵對性；陰性量表中包括情感交流障礙、情緒退縮、情感遲鈍、淡漠、思維刻板、抽象思維障礙與缺乏自發性流暢性，根據患者的病情使用1 至7 分的分數評分，分數越高，癥狀越嚴重。臨床治療效果根據治療8 周后的患者PANSS 量表評分來判斷。如果評分降低75%或更多被認為是治愈，評分降低50%至74%被認為是顯著，評分降低25%至49%被認為是有效，分數降低＜25%被認為是無效。

1.3.2 兩組治療期間不良反應的比較

副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)有很多條目和廣泛的范圍。包括常見的不良癥狀體征和相關的實驗結果，因此被廣泛用于評估各種精神疾病治療中引起的副作用。0-4 分的5 級評分法：得分0 表示沒有癥狀；得分為1 表示非常輕微或可疑；得分為2 表示輕度，表明功能活動未受影響，患者有輕微的煩躁不安。只有模糊的證據表明存在癥狀，或者僅基于患者的報告；得分為3 分表示中度，對功能有一定程度的影響，但對生活沒有嚴重影響，患者感到不舒服或煩躁不安，可直接觀察癥狀的存在；4 分表示嚴重，嚴重影響患者的活動和生活。就特定癥狀而言，只要確認存在某些癥狀，某些癥狀的嚴重程度至少達到中度。

1.3.3 兩組治療前后社會赤字評分

采取社會功能缺陷篩選量表(SDSS)進行評定，共10 項。每項分別采用三級評分法進行評估。無異常評分0 分，功能缺陷評分1 分，嚴重功能缺陷評分為2 分。分數越高表示社交功能障礙越嚴重。

1.3.4 兩組治療前后生化指標的比較

在治療前及治療后在空腹狀態下采集兩組患者的靜脈血標本檢驗其血清泌乳素、空腹血糖 (FPG)、甘油三酯 (TG)、總膽固醇 (TC)。

1.3.5 兩組患者治療后不同時間段血藥濃度比較

在治療后的1 周、2 周、4 周、8 周末次用藥12h 后(一般為晨7 時)在空腹狀態下采集其3mL 靜脈血標本，4000r/min，離心5min 取上層血清，監測丙戊酸鈉緩釋片血藥濃度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，計量資料的描述以均數±標準差表示，采用t檢驗對兩組進行比較，同組不同治療時間的評估結果比較應用重復測量資料的方差分析，采用LSD 法進行組間比較。計數資料的比較采用χ2檢驗，采用秩和檢驗分析對患者的治療有效率進行檢驗，采用Pearson 相關分析對丙戊酸鈉緩釋片的血藥濃度與用藥劑量的相關性進行分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前和治療后第1、2、4、8 周PANSS 評分比較

隨著治療時間的延長，PANSS 評分逐漸下降。研究組患者評分下降明顯大于對照組，兩組間差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組治療1 周和2 周評分總和下降＜25%，決定無效。研究組治療4 周和8 周后評分下降25%至49%，被認為是有效。在研究組中，治療4 周后評分下降25%~49%，被認為是有效。治療8 周后，研究組評分下降50%~74%，被認為是顯著的，可以認為研究組患者的臨床療效優于對照組患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前和治療后第 1、2、4、8 周PANSS 評分比較

2.2 兩組患者在治療過程中的不良反應比較

使用副反應量表(TESS)評估了八周治療期間的不良反應。兩組患者肝功能異常、口干、便秘、頭暈、靜坐不能的可能性差異無統計學意義，但研究組體重增加和嗜睡的可能性明顯高于對照組，而血液異常、惡心、嘔吐的發生頻率對照組高于研究組，差異無統計學意義(P＞0.05)。具體結果見表2。

表2 兩組患者在治療過程中的不良反應比較[(n)%]

2.3 兩組患者治療前和第8 周末的社會功能缺陷評分比較

治療前，研究組和對照組的社會缺陷評分比較差異無統計學意義。治療8 周后，研究組社會功能缺損評分為2.11±2.98 顯著低于對照組的5.89±2.14，對比結果具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者治療前和第 8 周的社會功能缺陷評分比較[n，±s]

表3 兩組患者治療前和第 8 周的社會功能缺陷評分比較[n，±s]

組別 例數 治療前 治療 8 周研究組對照組TP 48 48 9.74±2.69 9.25±1.57 0.055 0.958 2.11±2.98 5.89±2.14 3.152 0.001

2.4 兩組患者治療前后生化檢驗比較

治療前比較兩組患者血清催乳素水平和FPG、TG、TC，差異均無統計學意義(P＞0.05)。研究組治療后血清催乳素水平(4.66±0.42)低于對照組(4.66±0.42)，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后TG、TC 濃度較治療前明顯升高，差異無統計學意義，FPG 變化差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后生化檢驗比較

2.5 兩組患者治療后不同時間段血藥濃度比較

研究組患者治療1,2,4,8 周后丙戊酸鈉濃度低于對照組。但研究組丙戊酸鈉濃度隨時間逐漸升高，差異有統計學意義(P＜0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療后不同時間段血藥濃度比較

3 討論

藥理研究表明，丙戊酸鈉可直接影響CYP450 酶的2C 酶，影響精神分裂癥患者血漿濃度，增加腦內GABA(γ-氨基丁酸)的遞送，增強抗精神病藥物對5-HT(5-羥色胺)受體、多巴胺D2 受體的作用，調節多巴胺及多種神經遞質在人體內的傳遞。國內外相關報道顯示[5-6]，丙戊酸鈉能有效協調抗精神病藥物對人體的抗興奮作用，改善患者陰性、陽性癥狀。有學者對68 例精神分裂癥患者進行了研究，發現丙戊酸鈉輔助治療能有效緩解患者臨床癥狀。研究證實，研究組在第4-8 周末期間，研究組PANSS 評分顯著降低，結果從有效到顯著，明顯優于對照組，說明研究組采用的治療方案能有效緩解患者陽性癥狀、精神病理癥狀等不適，提高治療效果。

治療期間兩組患者均未觀察到嚴重不良事件，表明兩組采用的治療方案安全可靠。輕微不良事件的發生概率無顯著差異。研究組患者體重增加、嗜睡的概率明顯高于對照組。對照組血象異常、惡心嘔吐的發生率高于研究組，但差異無統計學意義。治療8 周后，兩組SDSS 評分均下降。研究組患者社會功能缺損評分明顯低于對照組，差異有統計學意義，說明研究組社會功能缺損恢復效果良好。本次研究發現，治療后兩組患者血清催乳素水平均低于對照組。TG、TC 顯著高于治療前，與Melkersson 等的結果一致，但在奧塞等人的研究中，只有TG 水平升高，而TC 水平未升高。長期使用抗精神病藥物，尤其是非經典藥物，已顯示易患代謝紊亂綜合征。隨著胰島素分泌的減少，高血糖、胰島素抵抗及葡萄糖利用度降低。它通過胰島素影響脂代謝的調節，最終導致精神分裂癥患者脂解增加和脂代謝異常[7]。本研究抗精神病藥物治療8周后，FPG 無明顯變化，這可能與觀察時間短、劑量小有關。

在第1、2、4、8 周治療結束時，觀察組丙戊酸鈉濃度低于對照組。隨著時間的推移，研究組中丙戊酸鈉的濃度逐漸升高。考慮到其與治療方案相關，研究組采用非典型抗精神病藥物聯合丙戊酸鈉緩釋片治療，并隨時間推移增加劑量。

綜上所述，丙戊酸鈉緩釋片在常規藥物治療的基礎上對首發或復發的精神分裂癥患者進行輔助治療，能有效控制患者病情進展，療效顯著，安全性好，值得推廣應用。