溫陽健脾湯對洛匹那韋/利托那韋治療艾滋病患者引起的腹瀉的療效探討

史茜，池云，徐興蓮

(南京市第二醫院湯山分院中醫內科，江蘇 南京 210008)

0 引言

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的傳染病，具有極大的危害性。艾滋病腹瀉是艾滋病發展進程中常見的癥狀，在腹瀉的同時常伴有發熱、惡心嘔吐、腹痛腫脹等多種癥狀[1]。初期多為急性腹瀉，部分患者反復發生間歇性腹瀉，逐漸發展為艾滋病慢性腹瀉；有別于普通腹瀉，艾滋病腹瀉具有病程長、病情嚴重、反復發作、遷延難愈的特點[2]。而且艾滋病治療藥物亦會引起腹瀉等不良反應，隨著抗生素應用的增加，會提高腸道菌群失調的風險，從而引起腹瀉。因此，尋找新的艾滋病腹瀉治療方案，配合艾滋病治療，減少患者腹瀉的發生，提高生存質量十分必要。中醫治療講究標本兼治，在祛除外邪的同時亦需兼顧扶助人體正氣，調理人體陰陽。2019 年10 月至2020 年1 月，我們采用溫陽健脾湯治療艾滋病腹瀉常見證型-脾胃虛弱證患者20 例，并與蒙脫石顆粒治療20 例對照組，觀察對臨床療效及免疫功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部40 例均為醫院感染科門診治療的因使用克力芝后出現的長期慢性腹瀉患者，按隨機數字表法分為2 組。觀察組20 例，男16 例，女4 例；年齡25~46 歲，平均(41.63±7.82)歲；腹瀉病程2~20 周，平均(11.15±2.43)周；腹瀉程度：輕度腹瀉11 例，中度腹瀉7 例，重度腹瀉2 例。對照組20 例，男17 例，女3 例；年齡27~61 歲，平均(48.56±6.43)歲；腹瀉病程4~20 周，平均(7.79±2.01)周；腹瀉程度：輕度腹瀉10 例，中度腹瀉8 例，重度腹瀉2 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準

(1) 符合《中國艾滋病診療指南(2018 版)》[3]HIV/AIDS診斷標準：有流行病學史和臨床表現，實驗室檢查顯示HAV抗體陽性或血漿HIV-RNA 陽性，并經確認試驗確認。(2)符合《內科學(第9 版)》[4]腹瀉診斷標準：排便次數增多(＞3 次/d)，或排便量增多(＞200g/d)或糞質稀薄(含水量＞85%)；病程超過4 周或長期反復發作為慢性腹瀉，病程不足4 周為急性腹瀉；病情分類標準：無脫水、中毒癥狀為輕度腹瀉，輕至中度脫水或輕度中毒癥狀未中度腹瀉，重度脫水或有明顯中毒癥狀為重度腹瀉。

1.2.2 中醫辨證標準

符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中“泄瀉”診斷標準：大便次數增多，每日超過3 次，便量增加，便質稀溏或呈水樣便，癥狀持續超過1d。中醫辨證為脾胃虛弱證，主癥：大便時溏時泄；次癥：食少納呆，食后腹脹，倦怠乏力，神疲懶言；舌脈：舌質淡，苔薄白，脈細弱。

1.2.3 納入標準

(1)符合上述西醫診斷標準；(2)符合中醫脾胃虛弱證證候診斷標準；(3)年齡18-65 歲；(4)簽署進入研究知情同意書；(5)因使用克力芝后出現的長期慢性或急性腹瀉患者。

1.2.4 排除標準

(1)經查證實為惡性腫瘤、痢疾、中毒等其他原因引起的腹瀉；(2)合并心腦血管或重要臟腑嚴重原發性疾病；(3)合并精神疾病等其他正在治療的疾病，或對臨床用藥效果產生影響；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)對本次研究藥物過敏；(6)依從性差，無法按要求完成治療或配合檢查。

1.3 方法

1.3.1 HIV/AIDS 治療

采用洛匹那韋利托那韋片( 德國AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG 公司，注冊證號：H20170213，規格：120 片/瓶，每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg)治療，每日2 次，每次2 片。

1.3.2 腹瀉治療

對照組采用蒙脫石顆粒(華潤三九(唐山)藥業有限公司，國藥準字H20061168，規格：3g*6 袋，每袋含蒙脫石3g)治療，每次1 袋，每日3 次。

觀察組采用溫陽健脾湯治療，藥物：黨參、白術、茯苓各15g，炙甘草12g，肉桂15g，姜半夏10g。腹瀉嚴重者：肉桂加量至20g，或加用干姜5g；腹瀉輕者：肉桂減量至10g；舌苔厚膩者：加陳皮20g。每日1 劑，水煎至300mL，分2 次溫服，早晚各1 次。

兩組均以2 周為1 個療程，共進行2 個療程。

1.4 觀察指標

(1)治療前后分別采用世界衛生組織艾滋病生存質量測量簡表(WHOQOL-HIV BREF)[6]評價患者生存質量，調查方式為一對一訪談或獨立填寫，得分采用百分制，得分愈高表示生存質量愈高。(2)參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]對脾胃虛弱證癥狀進行分級量化，按不同權重賦予不同的分值，主癥(大便溏泄)按無、輕、中、重分別記0、2、4、6 分，次癥(食少納呆，食后腹脹，倦怠乏力，神疲懶言)按上述程度記0、1、2、3 分，舌脈僅作觀察，得分愈高表示癥狀愈嚴重。

1.5 療效評價標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中泄瀉療效判定標準。(1)臨床痊愈：大便次數、量及性狀恢復正常，癥狀和體征消失，相關實驗室指標恢復正常，證候積分減少≥95%；(2)顯效：大便次數減少(2-3 次每天)，近似成形或每天便溏不超過1 次，癥狀、體征及相關實驗室指標明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%；(3)有效：次數減少，仍超過3 次每天，性狀好轉，癥狀、體征及相關實驗室指標有所改善，證候積分減少≥30%，＜70%；(4)無效：大便次數、量及性狀無變化甚至加重，證候積分減少＜30%。

1.6 安全性評定[7]

Ⅰ級：安全，無不良反應；Ⅱ級：較安全，輕微不良反應，無需處理，可繼續治療；Ⅲ級：較明顯不良反應，經處理后可繼續治療；Ⅳ級：嚴重不良反應，中止試驗。

1.7 統計學方法

所得數據采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 認為具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫證候積分比較

治療后兩組主癥和次癥積分及總分均低于本組治療前(P＜0.05)，且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2 組治療前后中醫證候積分比較 (±s)

表1 2 組治療前后中醫證候積分比較 (±s)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

指標 觀察組(n=20) 對照組(n=20)治療前 治療后 治療前 治療后大便時溏時泄 6.73±1.08 1.06±0.43*△ 4.78±1.23 2.34±0.78*食少納呆 2.16±0.73 0.63±0.23*△ 1.98±0.60 1.16±0.41*食后腹脹 1.98±0.81 0.84±0.53*△ 1.95±0.62 1.20±0.56*倦怠乏力 2.16±0.43 0.68±0.39*△ 2.58±0.51 1.63±0.41*神疲懶言 2.45±0.57 1.05±0.21*△ 2.37±0.71 1.49±0.38*總分 15.48±3.62 4.26±1.79*△ 13.66±2.87 7.82±1.98*

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，兩組差異明顯(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組治療安全性評價

兩組治療安全性比較無顯著差異(P＞0.05)。見表3。

表3 2 組治療安全性評價

3 討論

從本實驗結果可以看出，蒙脫石散治療因克力芝引起的慢性腹瀉顯效率高，但停藥后即復發。無法從根本上解決問題。對照組臨床治愈的4 例患者均為腹瀉輕癥，而無效的4例患者多為腹瀉重癥。《景岳全書·泄瀉》言：“泄瀉之本，無不由于脾胃，腎為胃關，命門火衰，而陰寒獨盛，故于五更之后，當陽氣未復，陰氣盛極之時，即令人洞泄不止也。”指出了脾腎陽虛是泄瀉的重要病因病機。腎陽疲憊，命門火衰，不能溫煦中州，寒從中生。使脾胃不能受納水谷和運化精微，以致水反成濕，谷反成滯，濕滯內停，清濁不分，水谷混雜，并走大腸而成泄瀉。并非所有使用克力芝的患者都會出現腹瀉等不適，而出現腹瀉的患者多可見“舌苔白膩，脈沉”的共性。脾陽根源于腎陽，所以作者對所有因克力芝引起的腹瀉的患者使用以四君子湯為基礎的溫陽健脾湯加用溫陽的藥物后即可達到明顯的止瀉效果，療效優于單用健脾益氣湯。

古人將中藥的屬性分為寒、熱、溫、涼。克力芝的副作用主要為腹瀉、高脂血癥，加入溫陽藥物后，療效明顯優于單純健脾益氣治療。因此作者大膽推測克力芝的中藥屬性應為寒涼。因其藥性寒涼，故口服克力芝抗病毒患者短期內出現腹瀉的比例高達68.1%[8]。而隨著服藥時間的延長腹瀉的人數在增多，腹瀉的程度也在加重。克力芝導致高血脂癥的可能機理包括：(1)阻止低密度脂蛋白受體相關蛋白和視黃酸結合蛋白。(2)影響固醇調節元件連接蛋白的調控途徑。(3)影響脂蛋白脂肪酶功能。(4)抑制載脂蛋白B 降解。(5)遺傳性：有研究發現apo C 基因多態性與PIs 導致血脂異常有關[9]。作者從中醫的角度理解是因為克力芝為寒涼性藥物，導致體內脂質物質聚集，無法被正常代謝，所以被監測到的血脂會越來越高。類似冬天因為寒涼才會下雪，如果是夏天，就算下再大的雨也不可能下雪。冬天的雪如果不出太陽，即使被鏟去別處，也只是換了地方儲存而已，只有出太陽才能把雪融化，被土地吸收，使大地獲得滋養，而且雪也不再肉眼可見。而實際上融化的雪以地下水的方式再次參與整個大氣的水循環。再比如我們增加運動，體溫升高，脂肪就會被動員，分解二氧化碳和水。在人體腎陽是溫煦人體的根本動力，腎陽足的人猶如艷陽高照的大晴天，萬物自由生長，無寒、濕、痰等病理因素。而腎陽不足的人猶如陰雨天，萬千細胞籠罩在寒、濕之中。所以腎陽足才能脾陽足，因而加用溫陽藥物后能迅速有效的緩解腹瀉癥狀，也可以反推克力芝的中藥屬性為寒涼藥。

作者依據臨床實踐判斷口服克力芝的患者多為腎陽偏虛，患病時間越久腎陽虛的越明顯。故予以“四君子湯+肉桂”為基礎方治療因克力芝引起的急、慢性腹瀉療效明顯。桂皮為樟科植物的干皮，又名肉桂、大桂、紫桂等，是常用的中藥。肉桂醛是從桂皮中提取出來的一種芳香醛，其具有廣譜的抗菌作用早已經被證實。肉桂醛刺激較小，廣泛使用于傳統醫藥，并對細菌和真菌有很強的抑制作用[10]。馬晶牧野[11]在腸易激綜合征治療的臨床實踐中發現，盡早應用溫陽健脾法，隨不同階段、不同兼癥而靈活用之，屢獲良效。臨證需辨別脾陽虛、腎陽虛主次，把握溫補力度，隨患者具體情況靈活用藥。本病病程長，其最終病理變化多為脾腎兩虛，因此以“溫陽健脾補腎”為原則，可緩解腸易激綜合征的臨床癥狀，提高患者生活質量。陳斌理論聯系實際[12]根據全國高等中醫院校教材《中醫內科學》[13]和陳斌38 例患者的治療情況，認為慢性腹瀉臨床上可分為脾胃虛寒型和腎陽虛寒型，以一方附桂理中湯治療腎陽虛寒型，方中重用附子、肉桂，亦可收到較滿意的效果”。Tiihonen 等[14]在肉雞基礎日糧中添加肉桂醛，能提高腸內容物中丁酸的比例，丁酸可幫助小腸黏膜上皮的修復和增殖。在肉雞飼糧中添加肉桂醛，能促進消化道益生菌的增殖。李科瑋等[15]報道，肉桂醚提取液對大腸桿菌、金黃色葡萄糖球菌、熒光假單孢菌、硫色鐮刀菌、粉紅單端孢菌、擴展青霉菌和互格交鏈孢菌等有較強的抑制作用，為一種高效的天然抗菌劑。從各種研究資料中不難推斷，肉桂醛制劑通過抑制消化道內大腸桿菌等有害微生物，保護和修復腸黏膜上皮，從而能預防和控制仔豬的腹瀉。申書婷[16]通過對比試驗得出以下結論：①肉桂醛制劑能替代保育豬飼料中金霉素、桿菌肽鋅合劑和生長前期豬飼料中粘桿菌素、桿菌肽鋅合劑，且肉桂醛制劑的應用效果更好。②肉桂醛制劑能促進抗體的合成，并可有效地預防控制豬的腹瀉病的發生。

4 總結

由此作者得出以下結論：(1) 克力芝的中藥屬性是寒涼；(2)因克力芝引起的急、慢性腹瀉都與寒、濕有關，應從腎論治才是根本。汪昂《醫方集解》中有言：“瀉皆由腎命火衰，不能專責脾胃。”張介賓《景岳全書》云：“脾胃屬土，惟火能生”，其言陽氣在脾胃功能中發揮的重要作用。作者遵經方組方思想，使用溫陽健脾法治療克力芝引起的慢性腹瀉，療效優于蒙脫石散劑、小躄堿等藥物。值得臨床推廣使用。