當歸芍藥散聯合低分子肝素治療復發性流產的效果研究

王小梅 關英霞 馬靜 史麗 蔣蕾

復發性流產是指連續發生≥2 次自然流產者,可表現為停經后陰道出血和腹痛,發生率為5%左右［1］。復發性流產病因復雜,已知的病因當中母體免疫學因素、易栓因素、女性生殖道解剖異常、內分泌異常為最重要的4 種病因［2］。易栓因素及自身免疫疾病所致的復發性流產使用低分子肝素治療雖能提高再次妊娠的成功率,但是仍有部分患者不能獲得滿意的妊娠結局。如何進一步快速有效的改善患者的臨床指標和臨床癥狀,緩解患者的緊張情緒,仍是迫切需要解決的問題。本研究采用當歸芍藥散聯合低分子肝素治療復發性流產,旨在研究其臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年8 月本院收治的100例復發性流產患者,隨機分為觀察組和對照組,各50例。觀察組年齡25～39歲,平均年齡 (31.48±3.62) 歲；孕周6～8 周,平均孕周(6.52±1.16)周；流產次數2～5 次,平均流產次數(3.12±1.16)次。對照組年齡25～38 歲,平均年齡(31.26±3.35) 歲；孕周6～8 周,平均孕周(6.56±1.13)周；流產次數2～6 次,平均流產次數(3.17±1.18)次。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。所有納入研究的患者均簽署治療同意書。納入標準：①自然流產(含胚胎停止發育及生化妊娠)≥2 次的患者；②超聲檢查有絨毛膜下血腫的患者；③本次妊娠有腹痛或陰道出血(少于月經量)的患者；④本次研究內容全部知曉并在知情同意書上簽字的患者。排除標準：①有≥2 次剖宮產史的患者；②夫妻雙方或一方存在染色體異常,或對流產絨毛或胎兒組織染色體進行檢查存在異常的患者；③經過檢查患者子宮宮頸存在異常的患者；④既往流產史中存在嚴重感染原因的患者；⑤具有相關內分泌系統疾病患者；⑥有不健康的生活方式或不良嗜好的患者；⑦存在低分子肝素禁忌或對當歸芍藥散成分過敏的患者。

1.2 方法 兩組均給予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,注冊證號H20170221)口服,10 mg/次,2 次/d。對照組在此基礎上加用低分子肝素(南京健友生化制藥股份有限公司,國藥準字H20143003)皮下注射4000 IU/d。根據患者具體情況酌情調整。觀察組在對照組的基礎上增加當歸芍藥散治療。組方：當歸9 g、芍藥30 g、茯苓12 g、白術12 g、澤瀉10 g、川芎6 g,免煎顆粒調勻6 g/次,3 次/d,溫開水沖服。無特殊情況均用藥至孕12 周。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組治療前后血小板計數、D-二聚體、雌二醇、孕酮、β-HCG 水平,絨毛膜下血腫及臨床癥狀(腹痛和或陰道出血)的有效率和消失率。用藥治療后絨毛膜下血腫縮小乃或消失為有效,臨床癥狀減輕或消失為有效。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血小板計數、D-二聚體水平比較治療前,兩組血小板計數、D-二聚體水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組D-二聚體水平均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組血小板計數治療后比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血小板計數、D-二聚體水平比較()

表1 兩組治療前后血小板計數、D-二聚體水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組治療前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較治療前,兩組雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組雌二醇、孕酮、β-HCG 均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較()

表2 兩組治療前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率比較 觀察組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率均高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率比較［n(%)］

3 討論

復發性流產大多數為早期流產,病因復雜。血栓前狀態和自身免疫是已知的病因,也是當前研究的熱點。血液高凝和自身過度免疫會導致胚胎丟失。血小板是具有酶和多項生理活性的血細胞,在止血和凝血過程中發揮重要作用；D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白,它的增高反映了凝血和纖溶系統的激活。本研究通過檢測血小板計數和D-二聚體評估患者的凝血功能狀態。雌二醇、孕酮、β-HCG 是維持早期妊娠的重要激素,它的水平和變化趨勢可以預測妊娠的結局。絨毛膜下血腫與不良妊娠、多種妊娠并發癥有關［3］。本研究通過測定雌二醇、孕酮、β-HCG治療前后的水平變化及對絨毛膜下血腫和臨床癥狀的影響來判斷當歸芍藥散聯合低分子肝素治療復發性流產的效果。

低分子肝素是通過酶解或化學降解的方法得到分子量較小的普通肝素片段,它將標準肝素的抗血栓和抗凝活性分開,主要是相對于抗凝血因子Ⅱa 即抗凝血酶活性,其抗Ⅹa 活性更高,抑制大量凝血酶原形成,從而抑制新的血栓形成；可改善血液高凝狀態,促進血液正常循環；不通過胎盤,在妊娠期應用對胎兒安全。近年來有研究表明低分子肝素除具有抗凝作用外還具有免疫調節如抑制抗磷脂抗體產生的免疫反應,促進滋養細胞的增殖、侵襲及分化,抑制滋養細胞的凋亡,保護血管內皮,促進胎盤形成的作用［4,5］。低分子肝素對于因血栓前狀態和免疫因素引發的復發性流產具有一定療效。《金匱要略》書中載“婦人懷妊,腹中痛,當歸芍藥散主之……”。當歸芍藥散出自《金匱要略》卷下,中藥方劑。方中重用白芍,佐以當歸、川芎,配以白術、茯苓、澤瀉,屬于活血化瘀方劑。當歸、川芎養血活血,行血中之滯；白芍專主拘攣,養血緩急止痛；茯苓、白術、澤瀉健運脾氣以資生之源。諸藥合用疏瘀滯之血,使氣血充沛,氣血運行調暢,達到安胎止痛之效［6］。現代藥理學亦表明白芍主要有抗炎,抗血小板聚集,調節免疫等作用［7］。肖遙等［8］通過研究認為當歸芍藥散主要通過其中的芍藥苷、芍藥內酯苷、澤瀉醇、兒茶素、川芎內酯A 等30 余種活性成分作用于疾病相關靶點,能改善患者血栓前狀態及調節自身免疫,具有多成分、多靶點、多通道的特點,為治療復發性流產提供了新思路和理論依據。本研究表明,治療后,兩組D-二聚體水平均低于治療前,且觀察組D-二聚體水平(162.6±38.6)μg/L 低于對照組的(242.9±41.7)μg/L,差異有統計學意義(P＜0.05)；治療后,兩組雌二醇、孕酮、β-HCG 均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率均高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。證實當歸芍藥散與低分子肝素聯合應用能更大程度的改善血液循環,調節患者血液流動特性,促進血液運行,促進絨毛膜下血腫更快的吸收；調節免疫,減輕免疫反應,促進母胎界面免疫耐受,有利于滋養細胞增殖和遷徙,促進胎盤的形成,提高激素水平,更大程度上改善患者臨床指標；還具有鎮痛解痙,健脾養血效果,更能緩解患者臨床癥狀,增強患者的信心,調節情緒,提高保胎成功率。中西醫結合,進行整體的調節,二者聯合應用具有相比單純應用低分子肝素對于因血栓前狀態和免疫因素引發的復發性流產有更好的療效。兩組血小板計數治療后比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。表明當歸芍藥散和低分子肝素聯合治療后較少引起血小板減少,不影響患者的止血功能,不良反應少,在治療復發性流產中應用是安全可行的。

總之,當歸芍藥散聯合低分子肝素治療復發性流產能活血化瘀,調節免疫,有效改善患者臨床指標及臨床癥狀,更能達到患者預期,對復發性流產患者有較好療效。