遠(yuǎn)程缺血后處理治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析

王亞蕾，楊謙，呂建萌，穆艷艷

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710000；2.陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西 西安 710000)

0 引言

腦血管病是目前我國老年人最重要的死因之一，給社會(huì)及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而急性腦梗死作為最常見的梗死類型，具有高致殘率、高花費(fèi)等特點(diǎn)[1]。在早期治療急性腦梗死的措施中，溶栓、取栓、支架置入等方法可恢復(fù)腦血流灌注，但易引發(fā)缺血-再灌注損傷[2]。

遠(yuǎn)程缺血后處理(remote ischemic postconditioning，RIP)是指在嚴(yán)重的損傷(如腦梗死)發(fā)生之后給予遠(yuǎn)端肢體一個(gè)暫時(shí)的，非損傷性的處理，使得機(jī)體對(duì)損傷產(chǎn)生一定的耐受，進(jìn)而對(duì)嚴(yán)重的損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[3]。大量基礎(chǔ)研究顯示，缺血后處理可通過減輕缺血再灌注損傷以減少腦梗死體積，是一種相對(duì)新穎、操作簡(jiǎn)便的具有腦神經(jīng)元保護(hù)作用的操作方法。

目前有多篇關(guān)于遠(yuǎn)程缺血后處理治療急性缺血性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)表，但多為小樣本研究，其研究結(jié)果可信度不高。且尚未見遠(yuǎn)程缺血后處理治療急性腦梗死臨床療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，因此本研究基于 Meta 分析對(duì)遠(yuǎn)程缺血后處理治療急性腦梗死的多篇RCTs，進(jìn)行臨床療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)以期為遠(yuǎn)程缺血后處理在急性腦梗死的應(yīng)用中提供證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

遠(yuǎn)程缺血后處理治療急性腦梗死的臨床RCT研究，語言為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

急性腦梗死的患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組：標(biāo)準(zhǔn)治療(如抗板、調(diào)脂、改善循環(huán)等)；RIP組：標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用遠(yuǎn)程缺血后處理，其具體操作為水銀柱血壓計(jì)袖帶加壓于上肢，具體壓力及循環(huán)次數(shù)不同文獻(xiàn)操作不同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

所納入的研究至少包括以下結(jié)局指標(biāo)之一：①NIHSS評(píng)分；②NIHSS評(píng)分差值；③mRS評(píng)分；④BI指數(shù)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究的文獻(xiàn)；非腦梗死及腦梗死恢復(fù)期或后遺癥期的；文獻(xiàn)全文不可找到的；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完善的；對(duì)同一作者多次研究，則選用數(shù)據(jù)最全的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

以“腦梗死”“遠(yuǎn)程缺血后處理”主題詞及其自由詞檢索中國知網(wǎng)、萬方及PubMed。如：以(Cerebral Infarction) OR (Infarction, Cerebral) OR (Cerebral Infarct)OR (Infarct, Cerebral) AND (remote ischemic postconditioning) OR (Remote Limb Ischemic Conditioning) 檢索PubMed。時(shí)間均為建庫至2021年4月。

1.3 篩選文獻(xiàn)

將檢索到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件，由軟件自動(dòng)篩選排除重復(fù)文獻(xiàn)，再依據(jù)題名及摘要初篩，剩余文獻(xiàn)閱讀全文后依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩。以上均由2名研究員完成，意見相左者與第3名研究員討論決定。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本文所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]，由2名研究員完成，意見相左者與第3名研究員討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Man 5.4軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。本文納入數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，故采用均數(shù)差(mean different，MD) 作為效應(yīng)指標(biāo)，以MD及95%可信區(qū)間(confidence inerval，CI)顯示結(jié)果。以I2衡量異質(zhì)性，當(dāng)各研究間同質(zhì)(即I2≤50%)時(shí)，用固定效應(yīng)模型(fixed effect model，F(xiàn)E)；當(dāng)各研究間異質(zhì)(即I2＞50%)時(shí)，用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomized effects model，RM)。對(duì)于納入文獻(xiàn)大于10篇者以漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

用上述檢索策略共檢索到530篇文獻(xiàn)，其中CNKI 113篇，萬方149篇，PubMed 268篇。用NoteExpress軟件自動(dòng)篩查重復(fù)文獻(xiàn)97篇，剩余433篇。閱讀題目及摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、非急性腦梗死等后剩余39篇。閱讀全文排除干預(yù)措施不符合標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)不全等后剩余13篇[6-18]，其中中文11篇，英文2篇(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13項(xiàng)研究均為RCTs研究，共收集病例1242例，其中對(duì)照組551例，RIP組691例，男女比例1.35：1，年齡范圍42-80歲，基本資料基線均衡。以抗板、調(diào)脂、改善循環(huán)等為標(biāo)準(zhǔn)治療，以加壓至30mmHg為安慰治療，對(duì)照組干預(yù)措施為標(biāo)準(zhǔn)治療或標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰治療；RIP組干預(yù)措施為標(biāo)準(zhǔn)治療+遠(yuǎn)程缺血后處理，具體措施及療程見表1。納入的13篇文獻(xiàn)均報(bào)告了NIHSS評(píng)分，有6篇文獻(xiàn)報(bào)告了NIHSS評(píng)分差值，有5篇文獻(xiàn)報(bào)告了mRS評(píng)分，有5篇文獻(xiàn)報(bào)告了BI指數(shù)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2項(xiàng)研究[6,7]采用電腦隨機(jī)法，3項(xiàng)研究[11,14,15]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[12]采用區(qū)組隨機(jī)化法，4項(xiàng)研究[8,9,13,18]僅提及采用隨機(jī)分組，未提及具體方法，3項(xiàng)研究未隨機(jī)分組，而是采取患者意愿[16]、入院順序[10,17]分組。所有研究均未提及分配方案隱藏。有兩項(xiàng)研究[6,7]提及盲法，但具體未詳述，余均未提及。1項(xiàng)研究[10]有丟失病例，余均無丟失病例或丟失病例不影響結(jié)果。2項(xiàng)研究[6,7]有預(yù)報(bào)道，余均無預(yù)報(bào)道。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖 2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 神經(jīng)功能缺損

2.4.1 NIHSS評(píng)分

全部13項(xiàng)研究均報(bào)道了治療前后NIHSS評(píng)分改善情況。其中靳奧潔的研究將實(shí)驗(yàn)組根據(jù)遠(yuǎn)程缺血后處理的頻率不同分為四組，故將其作為四項(xiàng)研究進(jìn)行分析。各研究異質(zhì)(P＜0.00001，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析示NIHSS評(píng)分的改善遠(yuǎn)程缺血后處理組優(yōu)于對(duì)照組(MD=2.06，95%CI=[1.11,3.02])，見圖3。

圖3 遠(yuǎn)程缺血后處理組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分比較的森林圖

2.4.2 NIHSS評(píng)分差值

6項(xiàng)研究[7-9,15,16,18]報(bào)道了治療前后NIHSS評(píng)分的差值下降情況。各研究同質(zhì)(P=0.26，I2=25%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析示遠(yuǎn)程缺血后處理組治療前后NIHSS評(píng)分差值大于對(duì)照組(MD=-1.28,95%CI=[-1.52,-1.05])，見圖4。

圖4 遠(yuǎn)程缺血后處理組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分差值比較的森林圖

2.4.3 mRS評(píng)分

5項(xiàng)研究[6,10-12,17]報(bào)道了治療前后mRS評(píng)分改善情況。其中靳奧潔的研究將實(shí)驗(yàn)組根據(jù)遠(yuǎn)程缺血后處理的頻率不同分為四組，故將其作為四項(xiàng)研究進(jìn)行分析。各研究異質(zhì)(P＜0.00001，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析示mRS評(píng)分的改善遠(yuǎn)程缺血后處理組優(yōu)于對(duì)照組(MD=0.71，95%CI=[0.32,1.10])，見圖5。

圖5 遠(yuǎn)程缺血后處理組與對(duì)照組mRS評(píng)分比較的森林圖

2.4.4 BI指數(shù)

6項(xiàng)研究[6,11-13,15,17]均報(bào)道了治療前后BI指數(shù)的變化情況。其中靳奧潔的研究將實(shí)驗(yàn)組根據(jù)遠(yuǎn)程缺血后處理的頻率不同分為四組，故將其作為四項(xiàng)研究進(jìn)行分析。各研究異質(zhì)(P＜0.0001，I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析示BI指數(shù)的改善遠(yuǎn)程缺血后處理組優(yōu)于對(duì)照組(MD=-13.31 ,95%CI=[-18.47,-8.15])，見圖6。

圖6 遠(yuǎn)程缺血后處理組與對(duì)照組BI指數(shù)比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

NIHSS評(píng)分納入了13項(xiàng)研究，對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。漏斗圖顯示不對(duì)稱，存在一定的發(fā)表偏倚(圖7)。

圖7 遠(yuǎn)程缺血后處理組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分比較的漏斗圖

3 討論

遠(yuǎn)程缺血后處理是指在遠(yuǎn)端動(dòng)脈上多次進(jìn)行短暫性、非損傷性缺血處理，激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，其機(jī)制有：抗氧自由基[19]；降低炎性介質(zhì)[20]；鉀離子通道能減慢細(xì)胞凋亡的進(jìn)程，RIP能開放鉀離子通道[21,22]；蛋白激酶B能調(diào)控細(xì)胞的生存與凋亡，RIP能提高蛋白激酶B活性[23]；磷酸化ERK1/2的負(fù)面效用有氧化應(yīng)激及炎癥效應(yīng)，RIP能降低其水平[24]；內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS)有神經(jīng)保護(hù)作用，缺血后處理能增加內(nèi)皮型NOS的釋放[25]；RIP可降低線粒體的通透性以減少凋亡始動(dòng)因子的漏出[26,27]等，可減輕缺血再灌注損傷以減少腦梗死體積。

已有大量基礎(chǔ)研究表明RIP對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的大腦缺血再灌注損傷及神經(jīng)功能缺損有改善作用，而相關(guān)臨床研究仍較少，大多為小樣本、單中心、短時(shí)間的RCT研究。本文聯(lián)合多篇已發(fā)表的文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了RIP對(duì)急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損情況的臨床療效。結(jié)果表明，RIP組對(duì)NIHSS評(píng)分的改善優(yōu)于對(duì)照組，其NIHSS評(píng)分的改善程度(差值)亦大于對(duì)照組。RIP組對(duì)mRS評(píng)分及BI指數(shù)的改善優(yōu)于對(duì)照組。故遠(yuǎn)程缺血后處理作為一項(xiàng)無創(chuàng)、簡(jiǎn)單易行的治療措施，其有效性是可觀的，可應(yīng)用于臨床作為抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)斑等治療的輔助治療。

本研究的局限性：①原始文獻(xiàn)質(zhì)量較低，研究方法存在不規(guī)范的情況，如隨機(jī)方法選取不合理、對(duì)分配方案是否隱藏未描述、多數(shù)未使用盲法等；②所納入的研究數(shù)量較少，樣本量仍不足；③為便于分析，將抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、改善循環(huán)等不同治療方案歸納為標(biāo)準(zhǔn)治療，遠(yuǎn)程缺血后處理不同頻率歸納為遠(yuǎn)程缺血后處理組，故各研究在干預(yù)措施方面存在一定的異質(zhì)性。綜上，以上結(jié)論仍需更大規(guī)模、更規(guī)范設(shè)計(jì)的、多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本文未將遠(yuǎn)程缺血后處理的不同頻率分組分析，將來可將不同頻率分層分析，以期找到最適宜的處理頻率，可產(chǎn)生最小的不適感，而達(dá)到最大的神經(jīng)功能改善作用。本文納入的結(jié)局指標(biāo)NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及BI指數(shù)均較短期，將來可納入致殘、死亡等結(jié)局指標(biāo)。