基于比值失衡法對利拉魯肽上市后安全信號的檢測與評價*

季歡歡，霍本念，張妮，宋林，賈運濤

(重慶醫科大學附屬兒童醫院藥學部，兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

新型胰高糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物降糖藥利拉魯肽(liraglutide)通過與全身GLP-1受體結合，促進胰島素合成與分泌。研究證實，利拉魯肽可顯著改善胰島β細胞功能，延緩糖尿病進程，療效確切，降糖持久，為糖尿病的治療帶來了新的希望。近年來，評價利拉魯肽心血管的試驗(liraglutide effect and action in diabetes：evaluation of cardiovascular outcome results，LEADER)取得突破性進展，證實利拉魯肽可有效改善2型糖尿病患者的心血管結局[1]。

然而，涉及利拉魯肽的安全性信息上市后研究較為欠缺，安全性特征與前期臨床研究及潛在安全性問題尚未可知。作為新型降糖藥，利拉魯肽在國內應用逐步擴大，且其價格較傳統降糖藥物高，有必要對其進行安全性監測與評價。為全方位了解利拉魯肽相關不良事件分布狀況，本研究擬在報告比值比(reporting odd ratio，ROR)和比例報告比值比法(proportional reporting ratio，PRR)數據挖掘算法與統計檢驗的基礎上，對美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system，FAERS)中利拉魯肽的不良事件進行信號檢測，從國際醫學用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)的首選語(preferred term，PT)、高位語(high level term，HLT)、標準MedDRA 分析查詢(standardized MedDRA queries，SMQ)3個維度進行信號分析。通過上市后大樣本數據以發現和評價利拉魯肽在真實世界中的安全性特征，實施藥物警戒安全性監測，以期為降糖治療安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數據來源 本研究數據來源于FDA公共數據開放項目(openFDA)數據庫，其ADE原始數據由FAERS導入。所有ADE數據采用MedDRA術語進行編碼。FAERS數據庫每季度進行更新，截止到2021年第1季度已收集超過1000萬份不良事件個例報告，信息量極大，可有效支持藥品上市后安全性風險監測及評價。

本研究數據提取采用OpenVigil，該站點通過對接API應用程序接口直接提取Open FDA數據庫中結構化的ADE報告信息。為保證數據提取的完整性，結合藥物上市時間，在“Drug檢索模塊”以目標藥物“Liraglutide”進行自動映射匹配檢索，提取FAERS數據庫2010年1月25日—2021年第1季度期間的數據，對利拉魯肽為首要懷疑藥物的報告進行挖掘分析。

1.2數據分析 比值失衡測量法在國內外藥品不良反應信號挖掘中被廣泛應用。本研究采用比例失衡法中的PRR和ROR信號挖掘方法，其算法基于四格表[2](表1)，信號數值越大表示信號越強，即利拉魯肽與目標不良事件之間的關聯越強。

表1 比值失衡測量法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

ROR=(a/c)/ (b/d)，95%CI=eln (ROR)±1.96√(1/a+1/b+1/c+1/d)，a≥3，ROR≥ 2，95%CI下限>1，提示產生信號；PRR=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]，a≥3，PRR≥ 2且χ2≥4，提示產生信號[3-4]。

1.3信號篩選 HLT為PT的上級術語，屬于概括性術語；而SMQ是若干MedDRA術語的集合及在該集合基礎上建立的查詢策略，術語通常在PT層級。SMQ的產生源于MedDRA用戶對采用標準查詢工具獲取安全性數據的需求。用戶通過MedDRA獲取某一疾病的數據，可直接以疾病名稱為檢索術語進行檢索；為了全面獲取可能病例，有時會以該疾病相關癥狀、體征或實驗室檢查等術語為查詢條件。SMQ能夠提高ADE病例報告檢索的準確性和全面性，為找出極有可能代表所關注的目標事件，本研究采用狹義SMQ術語，以提高信號挖掘分析的可信度。

考慮到基于比例失衡算法的ROR與PRR法均有很強的靈敏性，PT層級檢測結果易出現假陽性信號。結合信號的顆粒度與準確度關系，為得到高頻出現且與利拉魯肽關聯性密切的信號，本研究將通過MedDRA術語的映射關系對信號結果進行二次篩選與規整。即數據挖掘得到的所有事件PT術語將被映射規整到現行MedDRA23.0版本的106個SMQ及1856個HLT術語組，再次進行信號檢測。

2 信號檢測結果

共納入24 957份利拉魯肽不良事件報告，經PRR及ROR檢測，分別得到53個HLT信號，12個SMQ信號，包括胰腺惡性腫瘤(不包括胰島細胞瘤和類癌瘤)、胰腺腫瘤、急性及慢性胰腺炎、各種消化酶檢驗及各種甲狀腺良性腫瘤等顯著信號，其中10個信號事件說明書未收錄(表2、表3)。

表2 高位語信號檢測結果Tab.2 Signal detection results of HLT

表3 SMQ信號檢測結果Tab.3 Signal detection results of SMQ

為直觀展示高頻上報事件的信號及分布狀況，本研究將PT/HLT/SMQ層級上報頻數前30位不良事件進行信號挖掘，結果顯示PT層級事件多數為信號，達到21個，SMQ層級事件少數顯示為信號，僅9個，與HLT層級事件信號結果分布基本一致(表4)。

表4 PT/HLT/SMQ上報頻數前30位不良事件信號結果Tab.4 The top 30 adverse event signal results reported in PT/HLT/SMQ

3 討論

本研究對利拉魯肽進行上市后安全性數據庫大樣本分析，多維度探索性地分析了其在真實世界的安全性。信號檢測結果顯示其安全性事件分布與說明書已知的安全性信息描述基本一致，主要表現為胃腸道不良反應、急性和慢性胰腺炎、急性膽囊疾病和低血糖等事件。此外，ROR法和PRR法檢出的信號結果一致性高，從側面證實了本研究基于數據挖掘方法在信號檢測的可用性及可信度，可為利拉魯肽臨床用藥提供大樣本數據參考。

續表2 高位語信號檢測結果Tab.2 Signal detection results of HLT

利拉魯肽較強的安全信號主要集中在胰腺及甲狀腺，例如HLT層級的胰腺惡性腫瘤(n=656，PRR=33.81，ROR=34.70)、胰腺腫瘤(n=683，PRR=31.10，ROR=31.94)、急性和慢性胰腺炎(n=2042，PRR=22.75，ROR=24.69)、各種甲狀腺良性腫瘤(n=25，PRR=14.58，ROR=14.59)、各種甲狀腺腫瘤(n=204，PRR=12.77，ROR=12.86)、各種甲狀腺惡性腫瘤(n=124，PRR=12.32，ROR=12.38)等；SMQ層級的急性胰腺炎(n=2021，PRR=23.12，ROR=25.06)。研究表明，在胰腺癌患者中，腫瘤GLP-1受體水平降低與預后不良相關；利拉魯肽可抑制胰腺癌細胞生長、遷移及侵襲，提示GLP-1具有抑制胰腺癌的效應[5-6]。Meta分析證實利拉魯肽不增加胰腺炎風險，但胰腺癌數據太少尚無法得出結論[7-8]?；谌巳旱拇髽颖居^察性研究表明，利拉魯肽暴露與急性胰腺炎、胰腺癌風險的增加無關，但涉及甲狀腺癌的研究太少，無法得出確切的結論[9]。利拉魯肽說明書黑框警示其在臨床相關的暴露水平可能導致嚙齒類動物甲狀腺C細胞腫瘤。尚不清楚利拉魯肽能否導致人類甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌，因為臨床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關性[10]。本研究信號結果顯示利拉魯肽各種甲狀腺腫瘤信號明確，包括良性及惡性腫瘤，建議既往有甲狀腺疾病，如甲狀腺腫的患者應慎用利拉魯肽。

此外，在SMQ層級低血糖癥(n=971，PRR=9.11，ROR=9.44)及高血糖癥/新發糖尿病(n=3179，PRR=7.03，ROR=7.91)信號顯著。說明書指出臨床試驗中低血糖事件大多為輕度，單藥治療未觀察到重度低血糖事件[11]。LEADER試驗結果表明，利拉魯肽存在嚴重低血糖不良反應風險，但低于安慰藥組[1.0vs1.5事件/100患者年；風險比為0.69(0.51-0.93)][1]。臨床聯合應用降糖藥(如磺脲類)應密切關注患者血糖變化。高血糖癥/新發糖尿病信號，考慮為原發病或適應證。

值得注意的是，本研究檢出10個說明書未收錄的安全信號，在PT/HLT/SMQ層級均有體現，如各類胰腺、膽管腫瘤、乳酸酸中毒、惡性腎盂和輸尿管腫瘤、小腸惡性腫瘤、各種視網膜病、前列腺和精囊腺感染和炎癥等。既往研究表明，利拉魯肽相關膽囊疾病主要表現為膽囊炎和結石病[12]，在本研究中得以信號重現，但膽管膽道腫瘤新信號尚未有明確記錄。利拉魯肽相關乳酸酸中毒信號，考慮為二甲雙胍合并用藥影響。惡性腎盂和輸尿管腫瘤、小腸惡性腫瘤、各種視網膜病、前列腺和精囊腺感染和炎癥上報數較少，信號結果有待后續報告數據積累加以確認。信號結果警示臨床工作者應關注患者是否出現此類不良事件，并及時采取相應的臨床干預。

利拉魯肽胃腸道事件最為常見，PT/HLT/SMQ層級上報數均為首位，分別表現為惡心、惡心和嘔吐癥狀，非特異性胃腸癥狀及治療性操作等信號。此外腹瀉、上腹痛、便秘和消化不良等常見不適事件均顯示為信號且上報占比較高。研究表明，利拉魯肽胃腸道不良反應發生率為劑量依賴性，劑量越大胃腸道不良反應的患者比例越高[13]。臨床實踐中，應合理調整劑量，降低胃腸道不良反應風險，以期提高患者的依從性。

考慮到臨床試驗的周期或者病例數等局限性，上市后大樣本數據的信號挖掘可為藥物安全性概況提供參考，本研究對FAERS數據庫進行信號挖掘，探索性分析和評價了利拉魯肽上市后安全信號概況。需要注意的是，數據挖掘產生的信號不代表藥物與事件存在必然的因果關聯，個例報告中的不良事件可能是聯合用藥或患者自身疾病進展或其他并發癥等因素影響的結果，同時數據庫中部分報告帶有偏倚和隨意性，低報漏報、內容不完整性等也會對信號結果造成影響。因此，利拉魯肽相關信號風險需要進一步的臨床及實踐用藥觀察加以評估和驗證。綜上所述，本研究為利拉魯肽用藥提供了真實世界研究的安全性數據補充，提示臨床關注其相關不良反應，并采取預防措施，以更多元化的醫學數據支持臨床用藥，保證患者用藥安全。