小劑量芬太尼透皮貼劑治療阿片未耐受中重度癌性疼痛老年患者62例*

晉鑫，王水英，于洋，李擎，劉勇

(東南大學醫學院附屬徐州醫院/徐州市中心醫院腫瘤內二科，徐州 221000)

老年人(年齡≥65歲)中惡性腫瘤的診斷率相較于中青年更高。研究顯示，惡性腫瘤確診時的中位年齡為66歲，死亡平均年齡為72歲[1]。多數甚至全部老年患者在其腫瘤病程的某一階段會需要疼痛治療，尤其是晚期或轉移性惡性腫瘤患者[2-3]。癌性疼痛(癌痛)不僅由腫瘤本身所致，抗腫瘤治療也會導致癌痛的發生。控制疼痛不但可以改善癌癥患者生活質量，而且還能延長患者生存期[4]。阿片受體激動劑是中重度癌痛一線治療藥物，長效阿片受體激動劑已得到越來越廣泛的應用。阿片類藥物芬太尼透皮貼劑即是臨床上最常用的長效阿片制劑之一。芬太尼透皮貼劑在中重度癌痛治療中的療效已經得到確認[5-8]，它也是肝腎功能不全、腸梗阻和吞咽困難癌痛患者的一線鎮痛藥物[9-10]。

老年癌痛患者的癥狀控制復雜而具挑戰性。應用阿片類鎮痛藥物時，老年患者的毒副反應及潛在風險較之年輕人有很大不同[11]。相對于年輕人，老年患者更容易出現認知功能障礙、跌倒及藥物過量等。因此，對年輕人進行的研究不能簡單地用于老年人。

2017年9月—2019年12月，筆者應用小劑量芬太尼透皮貼劑治療阿片未耐受中重度癌痛患者，并篩選70歲以上老年癌痛患者62例，評價小劑量芬太尼透皮貼劑在阿片未耐受老年中重度癌痛患者中應用的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準 病例納入標準為：①體質量>45 kg；②惡性腫瘤患者，有明確病理學證據；③體力狀況(performance status，PS)評分：0～3；④中重度癌痛[數字分級法(numeric rating scales，NRS)≥4]；⑤預期生存時間>3個月的住院患者；⑥非放療期或疼痛部位為非照射部位；⑦阿片未耐受患者；⑧自愿參加本試驗并簽署知情同意書。病例排除標準：①受試者的疼痛與腸梗阻/穿孔、脊髓壓迫、硬膜外轉移或負重骨骨折或瀕臨骨折等腫瘤急癥相關；②除鎮痛藥物外，入組前1個月內接受的治療(如雙磷酸鹽治療、放化療、靶向治療、介入治療等)由研究者判定產生了直接的鎮痛效果；③藥物濫用史或重度酗酒史；④精神藥物依賴史；⑤阿片類藥物過敏者；⑥慢性阻塞性肺疾病或其他肺疾病患者；⑦腦外傷及顱內高壓者；⑧心動過緩的心臟病患者；⑨肝功能不全[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥2.5倍正常參考值上限，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)≥2.5倍正常參考值上限，總膽紅素≥1.5倍正常參考值上限)]、腎功能不全(肌酐≥2.5倍正常參考值上限)者，但肝、腎原發腫瘤患者除外；⑩發熱或體外受熱者；妊娠、哺乳期婦女；透皮貼劑揭脫>48 h或下次評估前24 h未使用者；研究者認為不適合參加本研究的情況。

1.2一般資料 共納入老年阿片未耐受中重度癌痛患者62例，其中60例完成研究，2例脫落(原因均為疾病進展)。男33例(53.23%)，女29例(46.77%)。年齡均>70歲。其中肺癌15例，占比最高，為24.19%，胃癌8例(12.90%)，肝膽管癌癥和婦科腫瘤各7例(各占11.29%)，胰腺癌6例(9.68%)，食管癌5例(8.06%)，結直腸癌4例(6.45%)，泌尿系統癌癥3例(4.84%)，頭頸部腫瘤2例(3.23%)，其他5例(8.06%)。所有患者均接受抗腫瘤治療。中度疼痛患者52例(83.87%)，重度疼痛患者10例(16.13%)。

1.3治療方法 對納入的中重度癌痛(NRS評分在4～10)受試者，給予初始劑量芬太尼透皮貼劑(羚銳制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20163278)12.5 μg·h-1貼皮，當出現爆發痛時，給予10%～20%即釋日等效口服嗎啡劑量(morphine equivalent daily dose，MEDD)解救。每3 d 由研究者給受試者更換1次藥物，更換藥物前需要進行1次疼痛評估、不良事件評估及劑量調整，以確定下次用藥劑量，原則為：①如果受試者用藥每3 d 結束時NRS評分≤3，并且前3 d 的日爆發痛次數<3次·d-1，則下一個周期給藥劑量不變；②如果受試者用藥每3 d 結束時NRS評分>3，或者日爆發痛次數≥3次·d-1，則將前3 d使用的即釋MEDD的劑量轉換為芬太尼透皮貼劑的劑量，并加至原透皮貼劑的劑量中，并以此新劑量，作為接下來3 d 芬太尼透皮貼劑的用藥劑量。持續用藥24 d，用藥每3 d 結束時隨訪1次，即用藥時間接近72 h時隨訪。

1.4療程及記錄時間點 分別于用藥0～1(基線)，3～4，6～7，9～10，12～13，15～16，18～19，21～22，24 d各訪視1次，共9次訪視。

1.5療效評價

15.1疼痛強度(pain intensity，PI) 采用疼痛NRS評分，首次用藥前記錄1次，用藥過程中每天做記錄。按照疼痛對應的數字將疼痛程度分為：NRS評分0為無痛；輕度疼痛(NRS評分1～3)；中度疼痛(NRS評分4～6)；重度疼痛(NRS評分7～9)；劇痛(NRS評分10)。由患者本人確定疼痛強度，每天需記錄3個數值，疼痛最輕值、中度值、最重值。

1.5.2疼痛緩解度(pain relief，PAR) 0度：未緩解(疼痛未減輕)；1度：輕度緩解(疼痛減輕約1/4)；2度：中度緩解(疼痛減輕約1/2)；3度：明顯緩解(疼痛減輕約3 /4)；4度：完全緩解(疼痛消失，NRS 評分為0)。

1.5.3疼痛緩解率 疼痛緩解率=(完全緩解例數+明顯緩解例數+中度緩解例數)/患者總例數×100%。

1.5.4生活質量評分 采用癌癥生活質量核心量表EORTC QLQ-C30量表V3.0中文版進行生活質量評分。根據計分規則，功能領域和整體生活質量領域得分越高說明功能狀況和生活質量越好，癥狀領域得分越高表明癥狀或問題越多，生活質量越差。

1.6安全性評價

1.6.1皮膚刺激評價 采用伯杰和鮑曼評分系統(Berger and Bowman Scoring System)對局部皮膚刺激進行評估。0分：沒有刺激皮膚；1分：最小紅斑，難以察覺；2分：中度紅斑或最小水腫；或最小丘疹反應；3分：強紅斑或紅斑和丘疹；4分：確認的水腫；5分：紅斑，水腫和丘疹；6分：水泡疹；7分：強烈反應并超出試驗區范圍。

1.6.2不良事件/不良反應 不良反應觀察：記錄試驗期間可能出現的不良事件/不良反應，在每次訪視時進行芬太尼透皮貼劑的不良反應評估，并填寫相應的不良反應評估表，共評價9次(根據芬太尼透皮貼劑已報道的不良反應，同時參考NCI-CTCAE 4.02版常見不良反應事件評價標準，制作了芬太尼透皮貼劑不良反應評估表)。

1.7對認知功能的影響 第2次訪視、第10次訪視時應用認知功能調查量表(MMSE)各評價1次受試者的認知功能。

1.8統計學方法 采用SPSS19.0版軟件對數據進行統計學分析。定性資料采用χ2檢驗，定量資料符合正態分布用配對t檢驗，不符合正態分布或方差不齊用Wilcoxon符號秩和檢驗。等級資料用Wilcoxon秩和檢驗。假設檢驗統一使用雙側檢驗，給出檢驗統計量及其對應的P值，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1疼痛緩解指標 疼痛完全緩解5例，明顯緩解34例，中度緩解19例，輕度緩解1例，未緩解1例，脫落2例(脫落原因均為疾病進展)，總體疼痛緩解率93.55%。

2.1.1總體疼痛強度變化 所有患者中位疼痛評分由5.05降至1.00，疼痛程度較前明顯降低(χ2=118.99，P<0.01)。除頭頸部腫瘤外，其余各亞組分析中，如性別、既往治療、基線疼痛評分、腫瘤原發部位等，疼痛緩解保持一致，治療前后均差異有統計學意義(t=23.438，P<0.01)(表1)。

表1 小劑量芬太尼透皮貼劑治療前后疼痛強度的變化Tab.1 Changes of pain intensity before and after low-dose transdermal fentanyl treatment n=62

2.1.2不同疼痛分組疼痛強度變化 重度疼痛組和中度疼痛組疼痛強度分別為(5.49±0.75)，(3.78±1.25)分，重度疼痛組疼痛緩解程度較中度疼痛組更明顯(t=-3.974，P<0.01)。

2.1.3疼痛控制時間 半數以上患者在1周內達到疼痛控制水平(NRS評分≤3)。至研究結束，總體疼痛控制率高達96.67%(表2)。

表2 60例中重度癌痛患者疼痛控制時間(NRS評分≤3)Tab.2 Pain control time in 60 patients with moderate and severe cancer pain(NRS≤3)

與治療前比較，患者在功能領域及總體健康狀況領域評分均升高，癥狀領域評分降低(t=-8.992，-7.670，10.690，P<0.01)，說明患者生活質量得到顯著改善。由MMSE量表評分來看，治療前后患者認知功能評分無明顯變化(P>0.05)，說明芬太尼透皮貼劑對患者認知功能無明顯影響(表3)。

表3 中重度癌痛患者治療前后生活質量和認知功能的變化Tab.3 Changes in quality of life and cognitive function in patients with moderate and severe cancer pain before and after treatment

2.2不良反應 62例患者中出現不良反應20例，占32.26%，其中嘔吐8例(12.90%)，惡心6例(9.68%)，便秘3例(4.84%)，嗜睡2例(3.23%)，尿潴留1例(1.61%)。未見嚴重不良反應。

3 討論

盡管芬太尼透皮貼劑早已被證明與口服阿片類藥物具有類似的療效，但有關小劑量芬太尼透皮貼劑應用于老年阿片未耐受癌痛患者的研究筆者未見報道[12-14]。既往有關芬太尼透皮貼劑的研究，起始劑量多為25 μg·h-1，等價換算約為50 mgMEDD，此劑量對于阿片未耐受癌痛患者增加了其產生不良事件的風險，尤其是對于老年患者[15-17]。研究顯示，小劑量強阿片藥物(MEDD≤30 mg)在中重度癌痛治療中效果顯著，不良反應輕微[18-19]。本研究應用小劑量芬太尼透皮貼劑治療老年阿片未耐受癌痛患者，總體疼痛強度明顯下降，不良反應發生率低，治療安全有效，患者治療依從性良好。

由于芬太尼透皮貼劑起效緩慢，醫生可能會猶豫是否將其作為治療嚴重癌痛的初始治療[20]。本研究根據疼痛強度分析，顯示芬太尼透皮貼劑在重度和中度疼痛組同樣有效，超半數的患者在1周內達到疼痛控制(NRS評分<3)。且隨著時間的推移，疼痛控制率越高。

阿片類藥物可有效控制癌痛，同時也普遍存在不良反應[21-22]。常見的不良反應包括惡心、嘔吐、嗜睡、過度鎮靜及譫妄等。隨著年齡增長，老年患者本身認知功能易受影響，藥物過量及譫妄往往影響巨大[23-24]。本研究中，芬太尼透皮貼劑小劑量起始，所有患者未出現嗜睡、過度鎮靜及譫妄，芬太尼透皮貼劑對老年癌痛患者認知功能無明顯影響。占比較高不良反應為惡心、嘔吐，反應輕微，未出現嚴重不良反應。經芬太尼透皮貼劑治療后，所有患者生活質量得到明顯改善。

根據國際癌癥研究中心的估計，未來全球癌癥發病人數年均將會以3%～5% 的速度遞增。估計2020年全球有2000萬新發病例，中國每年約有200 萬新發癌癥患者[25]。而疼痛是癌癥患者最常見的臨床癥狀之一，嚴重影響著患者的生活質量[26]。通過藥物治療，80%以上的癌痛患者可以得到較為滿意的緩解，而對于藥物治療效果不滿意的患者可以考慮采用微創介入治療、放射治療、化學治療、激素治療等措施[27]。芬太尼作為常用的阿片受體激動藥，主要激動μ受體，系人工合成的強效麻醉性鎮痛藥，藥理作用與嗎啡相似，其鎮痛效力為嗎啡的80倍，作用迅速，維持時間短，不釋放組胺，對心血管功能影響小，能抑制氣管插管時的應激反應，對呼吸的抑制作用弱于嗎啡，不良反應較嗎啡更小，對老年患者來說更為安全[28]。

從本研究各項數據來看，小劑量芬太尼透皮貼劑對于阿片未耐受老年中重度癌痛患者安全有效，不良反應可控，且明顯改善患者生活質量，對患者認知功能影響較小，值得進一步臨床推廣。