右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇術前給藥對胸腔鏡手術肺癌患者鎮痛和鎮靜效果的影響

李國鋒，蔣文帥，劉新峰，徐 姣

(1 中國平煤神馬集團職業病防治院麻醉科，平頂山 467099；2 新鄉醫學院生物醫學工程學院，新鄉 453003；3 平煤神馬醫療集團總醫院，平頂山 467000)

胸腔鏡技術具有創口小、恢復快等特點，臨床應用廣泛[1]。在全身麻醉下行胸腔鏡手術的患者需在術后進行鎮痛、鎮靜處理，避免出現術后躁動現象[2]。右美托咪定作為一種高效α2腎上腺素受體激動劑，具有高選擇性和低呼吸抑制作用，對全身麻醉手術患者的鎮痛、鎮靜表現出明顯的特異性作用[3-4]。酮咯酸氨丁三醇作為一種非甾體抗炎藥，對全身麻醉手術患者術后起到有效的鎮痛和抗炎作用，目前主要用于靜脈鎮痛[5]。右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇可達到更加明顯的鎮痛效果，且安全性較高[6]。雷偉等[7]研究提出，不同給藥方式會影響全身麻醉手術患者的恢復。因此，本研究采用術前給藥方式，探討右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡手術肺癌患者鎮痛和鎮靜效果的影響，以期為臨床提供更加有效的治療方案?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2020年1月于本院行胸腔鏡手術治療的108例肺癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各54例。觀察組：男性34例，女性20例；年齡41～73歲，平均年齡(57.66±14.25)歲；體質指數20～24 kg/m2，平均體質指數(21.96±1.28)kg/m2。對照組：男性28例，女性26例；年齡42～72歲，平均年齡(56.21±13.42)歲；體質指數20～24 kg/m2，平均體質指數(22.42±1.23)kg/m2。兩組患者性別、年齡、體質指數等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過[倫理批號：中平職倫字(2017-ky-003-02)]，入組患者均知曉本研究內容，并自愿簽署知情同意書。

納入標準：① 經病理學及組織活檢確診為肺癌者。② 具有手術指征并于本院進行擇期手術者。③ 病歷資料齊全，預計生存期≥2個月者。

排除標準：① 心功能不全者。② 對本研究所用藥物過敏者。③ 有精神病史者。④ 有哮喘病史者。⑤ 呼吸功能衰竭者。

1.2 治療方法

所有患者術前行8 h禁食、禁水，并于術中進行心電圖、血壓、脈搏以及血氧濃度等常規指標監測，開放左上肢靜脈通道，面罩吸氧，氧流量5 L/min。觀察組患者于術前靜脈泵注0.4 μg/kg鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20110085，規格2 ml∶0.2 mg)+0.2 mg/kg酮咯酸氨丁三醇注射液[永信藥品工業(昆山)有限公司，國藥準字H20090110，規格1 ml∶30 mg]，泵注持續15 min。手術結束前10 min快速注射2 ml鎮痛液(0.05 μg/kg鹽酸右美托咪定注射液+0.025 mg/kg酮咯酸氨丁三醇注射液，用氯化鈉注射液稀釋至 100 ml)。對照組患者于手術結束前10 min快速注射2 ml鎮痛液。兩組患者術后采用自控鎮痛泵(索勒森醫械公司)進行鎮痛，鎖定時間15 min，0.5 ml/次。

麻醉方法：采用靜脈吸入復合的麻醉方式進行全身麻醉。麻醉誘導用藥：0.1 mg/kg咪達唑侖注射液(江蘇九旭藥業有限公司，國藥準字H20113433，規格1 ml∶5 mg)；2～4 μg/kg枸櫞酸芬太尼注射液[江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20113508，規格2 ml∶0.1 mg(以芬太尼計)]；1～1.5 mg/kg丙泊酚乳狀注射液(西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20123318，規格50 ml∶1.0 g)；0.2 mg/kg注射用苯磺酸阿曲庫銨(上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20061298，規格25 mg)。當患者腦電雙頻指數下降至45左右時，進行氣管插管，將雙腔管調節至正確位置后，連接呼吸機，進行純氧機械通氣，并將潮氣量調節至6～8 ml/kg，通氣頻率調節至12～15次/min，吸呼比1∶1.5，呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持用藥：4～8 mg/(kg·h)丙泊酚乳狀注射液、2～4 μg/(kg·h)枸櫞酸芬太尼注射液以及1%～3%吸入用七氟醚(上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20070172，規格120 ml)維持給藥，0.1 mg/kg注射用苯磺酸阿曲庫銨于患者術中分次給予。待手術完成且患者清醒后，拔除氣管導管。

1.3 觀察指標

1.3.1恢復期指標

比較兩組患者恢復期各項指標，包括自主呼吸恢復時間、蘇醒時間、定向力恢復時間、拔管時間。

1.3.2VAS評分

采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評估兩組患者術后4、8、12、24、48 h的疼痛程度?？偡?0分，無痛為0分，嚴重疼痛(無法忍受)為10分。不同程度疼痛用具體分數表示，分值越高表示疼痛越明顯。

1.3.3Ramasy評分

采用Ramasy評分評估兩組患者術后4、8、12、24、48 h的鎮靜程度?？偡?分，煩躁不安無法入睡為1分，深度睡眠(呼叫無反應)為6分，分值越高表示鎮靜程度越好。

1.3.4血清疼痛介質水平

于術前和術后48 h采集患者空腹外周靜脈血 2 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液留存待測。采用酶聯免疫吸附法測定血清前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、P物質(substance P，SP)、降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)、神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)水平。

1.3.5并發癥

統計兩組患者并發癥發生情況，如低血壓、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、躁動，并計算并發癥發病率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 恢復期指標

觀察組自主呼吸恢復時間短于對照組(P<0.05)。兩組蘇醒時間、定向力恢復時間和拔管時間比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組恢復期指標比較

2.2 VAS評分

術后4、8 h，觀察組VAS評分低于對照組(P<0.05)。術后12、24、48 h，兩組VAS評分比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組術后不同時間VAS評分比較 分

2.3 Ramasy評分

術后4、8 h，觀察組Ramasy評分高于對照組(P<0.05)。術后12、24、48 h，兩組Ramasy評分比較無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組術后不同時間Ramasy評分比較 分

2.4 血清疼痛介質水平

術前，兩組血清PGE2、SP、CGRP、NPY水平比較無統計學差異(P>0.05)。術后48 h，觀察組血清PGE2、SP、CGRP、NPY水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清疼痛介質水平比較

2.5 并發癥

兩組并發癥總發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發癥比較 n=54，n(%)

3 討論

全身麻醉手術的并發癥發生率一直是臨床關注的熱點問題，特別是躁動癥狀[8]。躁動癥狀是一種由患者機體自發產生的、無意識參與的運動行為，容易造成患者創口出血、導管氣管脫落等，且容易發生血流動力學波動。躁動現象持續時間相對較短，但同樣不利于患者生命健康[9]。胸腔鏡手術創口小，術后恢復快，但患者腹、頸部須進行胃游離以及吻合等手術操作，延長了手術時間，且雙腔氣管插管單肺通氣操作容易刺激氣管，疼痛感仍然存在，術后躁動發生率仍然較高[10]。此外，麻醉藥物的劑量和給藥方式都可能會損傷患者的神經功能[11]。因此，需進一步研究麻醉藥物的合理應用。

本研究中，觀察組術后4、8 h Ramasy評分高于對照組(P<0.05)；兩組術后12、24、48 h Ramasy評分比較無統計學差異(P>0.05)。提示右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇術前給藥可提高鎮靜效果。右美托咪定作為一種α2腎上腺素受體激動劑，對α2腎上腺素受體親和力較強，與受體結合后可抑制去甲腎上腺素在神經末梢的釋放，降低交感活性，舒張血管，達到鎮靜效果。

右美托咪定對血壓呈雙向調節作用，且有劑量依賴性，給藥初期會出現外周血管收縮，血壓短暫升高，持續泵入后會逐漸降低血壓而引起低血壓[12-13]。低血壓患者血液循環緩慢，使遠端微血管呈現缺血狀態，組織細胞供氧量下降。這可能會對鎮痛藥物到達患處以及藥物活性的表達產生影響，降低鎮痛效果。本研究中，觀察組術后4、8 h VAS評分低于對照組(P<0.05)，兩組術后12、24、48 h VAS評分比較無統計學差異(P>0.05)，且觀察組僅出現1例低血壓并發癥?？赡茉颍罕狙芯坎捎眯g前給藥方式，可使血藥濃度快速到達穩態。這是由于右美托咪定在一個半衰期內才會有血藥濃度的變化，術前一次性給藥可使其在術中到達峰值并下降到穩態，可有效縮短呼吸抑制時間，緩解低血壓和血氧濃度偏低狀態，使右美托咪定得以充分發揮作用，保證了鎮痛效果[14]。本研究中，觀察組術后48 h PGE2、SP、CGRP、NPY水平低于對照組(P<0.05)。表明采用右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇術前給藥的麻醉方案可有效抑制患者術后疼痛。祝平等[15]針對酮咯酸氨丁三醇抑制疼痛介質分泌的機制進行了分析，認為酮咯酸氨丁三醇主要通過激活突觸前膜α2受體，達到抑制各類疼痛激素釋放的效果。同時，通過抑制神經元激動反應達到抑制SP分泌的效果。但酮咯酸氨丁三醇能否直接影響疼痛介質的表達，目前尚不清楚。

酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體抗炎藥，可通過阻斷花生四烯酸相關的環氧化酶和膠原誘發血小板聚集作用，抑制前列腺素的合成，達到鎮痛效果，同時可減輕炎癥反應程度[16]。酮咯酸氨丁三醇一般在靜脈注射后30 min內產生鎮痛作用，最大鎮痛效果會在靜脈注射后1～2 h產生，鎮痛效果可持續 4～6 h[17]。這表明酮咯酸氨丁三醇起效具有一定的潛伏期，在疼痛刺激前給藥，可有效降低中樞、外周痛覺神經的持續敏感，減少以前列腺素為代表的多種致痛物質的分泌，從而減輕患者疼痛[18]。

研究指出[19]，胸科手術后，患者創口處組織損傷會使得外圍傷害性刺激感受器處于激活狀態，通過外周、中樞敏化2種方式調節神經系統的反應性，形成痛覺過敏狀態。此類狀態下由于疼痛感知和信號傳入與多層面解剖結構和信號通路密切相關，因此建議除改變給藥方式外，臨床應從多種鎮痛機制出發采取進一步有效的鎮痛措施，切實提高鎮痛效果。

綜上所述，右美托咪定聯合酮咯酸氨丁三醇術前給藥可促進胸腔鏡手術肺癌患者術后恢復，提高鎮痛效果，使患者術后短期內鎮靜程度更高，安全性好。但本研究樣本量有限，此結果需進一步的多中心、大樣本研究加以證實。