血必凈注射液聯合加貝酯對重癥急性胰腺炎患者血流動力學及腸黏膜屏障功能的影響

丁 勇，龍四軍，李 靜

(義馬煤業集團股份有限公司總醫院重癥醫學科，義馬 472300)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatiti，SAP)治療以藥物治療為主，包括抗菌藥物、胰蛋白酶抑制劑等[1]。加貝酯是SAP患者的常用非肽類蛋白酶抑制劑之一，可有效抑制胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶等多種蛋白酶的活性，從而抑制蛋白酶引起的病理生理變化、治療疾病、促進病情轉歸[2]。但SAP患者體內有大量腸源性內毒素，使患者腸黏膜屏障功能受到不同程度損傷，導致腸道細菌和內毒素發生移位，繼而加重患者的血流動力學紊亂程度[3]。而加貝酯單用對患者腸黏膜屏障功能和血流動力學改善效果欠佳，加之SAP患者多病情危重，導致僅單純采用加貝酯治療效果不佳，故需在使用加貝酯治療的基礎上輔以可改善患者血流動力學和腸黏膜屏障功能的藥物治療，以提高獲益。近年來，中成藥已逐漸應用于多種疾病治療中，如血必凈在胰腺炎、膿毒癥等多種疾病中均有應用，且療效較好[4]。但目前有關血必凈注射液聯合加貝酯治療SAP的研究較少，聯合用藥的安全性及有效性尚未明確。本研究主要分析血必凈注射液聯合加貝酯對SAP患者血流動力學及腸黏膜屏障功能的影響，以期為后續SAP患者的合理治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年10月本院收治的86例SAP患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組43例。對照組：男性23例，女性20例；年齡28～41歲，平均年齡(34.58±2.03)歲；病程 3～24 h，平均病程(13.56±2.47)h；急性生理學及慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)[5]26～47分，平均評分(37.74±5.95)分；并發癥：28例急性胰周液體積聚，30例急性壞死物積聚，7例全身炎癥反應綜合征，2例多器官功能衰竭。觀察組：男性25例，女性18例；年齡29～41歲，平均年齡(34.71±2.05)歲；病程4～24 h，平均病程(13.68±2.49)h；APACHEⅡ評分25～45分，平均APACHEⅡ評分(38.04±5.00)分；并發癥：26例急性胰周液體積聚，31例急性壞死物積聚，4例全身炎癥反應綜合征，1例多器官功能衰竭。兩組一般資料對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準(倫理批件號202004055)，患者知情并簽署知情同意書。

納入標準：① 符合《重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南》(2014年，天津)[6]SAP相關診斷標準，且均經腹部計算機斷層掃描(CT)及實驗室檢查指標等確診者。② 首次急性發作，發作時間≤24 h者。③ 生命體征平穩者。

排除標準：① 合并膽源性胰腺炎、胰腺腫瘤等其他消化系統疾病者。② 合并惡性腫瘤者。③ 合并創傷、燒傷等非感染性炎性反應及細菌引起的全身炎癥反應綜合征者。④ 哺乳期和妊娠期女性患者。⑤ 有相關藥物過敏史者。

1.2 治療方法

常規治療：參照相關資料[6]，給予補充體液、鎮痛等常規治療。在常規治療基礎上，對照組給予注射用甲磺酸加貝酯(常州四藥制藥有限公司，生產批號20171120，國藥準字H20059767，規格0.1 g)300 mg加入5%葡萄糖500 ml中充分混合，靜脈滴注，滴注速度控制在1 mg/(kg·h)以內，qd，待癥狀減輕后，用藥量可改為100 mg/d，qd，連續治療10天。

觀察組：在常規治療基礎上給予血必凈注射液聯合加貝酯治療：血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司，生產批號20171021，國藥準字Z20040033，規格每支裝10 ml)50 ml加入至生理鹽水100 ml充分混合，靜脈滴注，滴注時間30～40 min內，tid，連續治療10天；加貝酯給藥方式同對照組。

1.3 評價指標

① 病情評分：采用APACHEⅡ評估對比兩組病情。APACHEⅡ評分：由急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分等3個部分組成，總分71分，分值越高病情越重。② 血流動力學：治療前、治療10天時，采用AN4700無創血流動力學監測系統(美國Analogic公司)監測兩組心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)等血流動力學指標。③ 腸黏膜屏障功能：分別采集兩組治療前、治療10天時的清晨空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，離心完畢后分離血漿待檢。選用艾美捷科技有限公司提供的試劑盒，采用比色法測定D-乳酸水平；選使用上海生化研究所的提供的試劑盒，采用鄰聯茴香胺試劑法測定二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平。兩組采集尿液前晚禁食，次日清晨排空尿液后，口服乳果糖和甘露醇混合液40 ml。收集服藥后6 h內的尿液，記錄總尿量，并取20 ml尿樣待檢。選用高效液相色譜儀測定尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol，L/M)比值。④ 記錄兩組治療10天內靜脈炎、皮疹、瘙癢等不良反應發生情況。靜脈炎判定方法：注射血管局部疼痛、皮膚發紅。皮疹判定方法：局部皮膚顏色變化且皮膚表面隆起或發生水皰等。瘙癢判定方法：通過臨床表現及患者主訴判定。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組病情評分比較

治療10天時，兩組的APACHEⅡ評分較治療前降低，且觀察組低于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組血流動力學比較

治療10天時，兩組HR水平較治療前降低，MAP和CVP水平較治療前升高，且觀察組HR水平低于對照組，MAP和CVP水平高于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血流動力學對比

2.3 腸黏膜屏障功能

治療10天，兩組D-乳酸和DAO水平、L/M比值均較治療前降低，且觀察組低于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腸黏膜屏障功能對比

2.4 不良反應

兩組不良反應發生率對比無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應對比 n=43,n(%)

3 討論

文獻指出，SPA患者在異常激活胰蛋白酶導致自身消化損傷的同時，還可刺激胰腺內炎癥細胞大量分泌合成炎性因子，最終引發全身炎癥反應綜合征[7]。可見，臨床治療SAP時應注重控制胰蛋白酶分泌。

加貝酯是治療SAP常用藥物之一。該藥物為人工合成的蛋白分解類和非肽類抑制劑，可通過作為靶蛋白酶的假性底物，與反應部位緊密結合，從而抑制淀粉酶、脂肪酶等多種酶的活性[8]。但有研究發現，SAP患者因機體炎癥反應程度嚴重及大量液體滲出丟失可導致機體缺血缺氧，引起缺氧再灌注損傷，加上多種炎癥介質和細胞因子互相激活釋放形成級聯反應，造成腸黏膜屏障功能障礙，極易引起多器官功能衰竭，增加死亡風險[9]。同時，SAP患者多伴有血流動力學異常，故糾正血流動力學紊亂也是治療SAP的關鍵之一。單純使用加貝酯治療SAP，雖可有效抑制多種蛋白酶分泌及其活性，但難以有效改善患者的血流動力學和腸黏膜屏障功能，治療效果不理想，患者整體治療獲益不佳，病情仍有惡化風險。血必凈注射液是一種中藥復方制劑，主要由當歸、丹參、赤芍、川芎和紅花等中藥材組成，具有活血化瘀、清熱解毒等多種功效。目前已有研究證實，血必凈注射液可與烏司他丁聯合治療感染性疾病，且療效顯著[10-11]。本研究結果顯示，治療10天時，兩組APACHEⅡ評分、HR水平較治療前降低，MAP和CVP水平較治療前升高，且觀察組 APACHEⅡ 評分、HR水平低于對照組，MAP和CVP水平高于對照組，表明血必凈注射液聯合加貝酯可有效改善SAP患者的病情和血流動力學。但血必凈注射液改善血流動力學的具體機制尚不明確，分析原因可能與血必凈注射液中含有的丹參素、芍藥苷、原兒茶醛有關。其中，丹參素能清除氧自由基、抗脂質過氧化；芍藥苷可阻斷一氧化氮毒性損傷；原兒茶醛能改善患者微循環[12]。此外，本研究結果還顯示，治療10天時，兩組D-乳酸和DAO水平、L/M比值均較治療前降低，且觀察組低于對照組。DAO、D-乳酸、L/M 比值是反映腸道黏膜屏障功能及通透性的常用參考指標[13]。本研究中，患者接受血必凈注射液聯合加貝酯治療后上述指標水平均有所改善，提示該治療方案可有效改善SAP患者腸黏膜屏障功能。分析原因可能是血必凈注射液中丹參可改善缺氧狀態下組織、細胞的能量供給，減少乳酸形成，保護細胞膜完整性，從而減少組織鈣內流，改善腸黏膜屏障功能[14]。本研究結果還顯示，兩組不良反應發生率對比無統計學差異，表明血必凈注射液聯合加貝酯治療SAP的安全性較好。但這一安全性結果也可能與本研究觀察時間較短、納入樣本較少有關，尚不明確藥物聯合使用是否應用于不同情況SAP患者均安全可行，還需要在未來開展大樣本、長時間、前瞻性、多中心的研究加以驗證。

綜上所述，血必凈注射液聯合加貝酯治療SAP可有效改善患者病情，促進血流動力學恢復，有利于改善SAP患者腸黏膜屏障功能、促進病情轉歸，且不會增加不良反應，安全性較好。