桑杏藶黃湯治療ICU老年耐藥菌肺炎（痰熱蘊肺證）的臨床觀察*

林朝亮 成向進 李長青 嚴 妍 孫 蕊 朱紅林 指導(dǎo) 陳福來

（江蘇省鹽城市中醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000）

近年來，ICU下呼吸道感染發(fā)病率居高不下，細菌耐藥性愈演愈烈。ICU老年患者年高體弱、基礎(chǔ)疾病多、免疫力低下，更易感染耐藥菌肺炎，治療難度極大，使得老年耐藥菌肺炎成為高病死率的疾病，給ICU醫(yī)療救治及感控管理工作帶來了極大困難。中醫(yī)藥應(yīng)用于感染性疾病治療積累了豐富的臨床經(jīng)驗，至今仍發(fā)揮著不容忽視的重要作用。臨床上中西藥合理應(yīng)用具有顯著抗菌協(xié)同作用，為中西醫(yī)結(jié)合治療老年耐藥菌肺炎提供了新的思路。筆者在第5批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師陳福來教授的指導(dǎo)下，在前期針對ICU老年耐藥菌肺炎的病原學(xué)和中醫(yī)證型分布研究基礎(chǔ)上[1]，探索運用桑杏藶黃湯加減治療ICU老年耐藥菌肺炎取得了一定療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016版）》[2]、美國感染病學(xué)會2016版《成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎的管理》以及第4版《全國臨床檢驗操作規(guī)程》制定[3]。中醫(yī)診斷標準參照2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》喘病的診斷標準擬定[5]。納入標準：年齡≥65歲，性別不限；符合耐藥菌肺炎的中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；中醫(yī)辨證分型屬于痰熱蘊肺證；患者或家屬知曉研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。排除標準：年齡＜65歲或住院時間小于72 h及72 h內(nèi)死亡者；精神病患者及妊娠期婦女；存在活動性肺結(jié)核者、艾滋病患者、惡性腫瘤患者；存在服用中藥湯劑禁忌者；患者及家屬一致放棄積極搶救治療者；有特殊用藥史或正在服用特殊藥物，對治療結(jié)果存在影響者。

1.2 臨床資料 選取2018年9月至2021年2月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城市中醫(yī)院ICU收治的符合耐藥菌肺炎診斷標準病例60例。按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組各30例。治療組男性19例，女性11例；平均年齡（69.81±12.70）歲；平均急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）（26.51±7.93）分；平均臨床肺部感染評分（CPIS）（6.25±2.30）分。對照組男性17例，女性13例；平均年齡（70.30±12.12）歲；APACHEⅡ評分（25.45±8.34）分；CPIS評分（5.98±2.41）分。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組予以呼吸道分泌物管理、氧療、有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣、抗感染、腸內(nèi)和（或）腸外營養(yǎng)支持、應(yīng)用血管活血藥物、控制血糖、預(yù)防深靜脈血栓形成、維持水∕電解質(zhì)平衡等西醫(yī)常規(guī)治療[2-3]。治療組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用以桑杏藶黃湯為基本方的中藥湯劑，組方為桑白皮10 g，苦杏仁10 g，葶藶子10 g，生大黃6 g（后下），炙麻黃6 g，皂角刺1 g，茯苓10 g，炒白術(shù)10 g，甘草6 g。身熱重者，加石膏、連翹；喘甚痰多、黏稠色黃者，加瓜蔞、炒黃芩；脘腹脹者加楂曲、厚樸；咽紅腫痛者加桔梗、山豆根；便溏者去大黃；嘔吐者加法半夏、川黃連。服藥方法：每日1劑，水煎400 mL，早晚各200 mL口服或經(jīng)鼻胃管或腸管飼入。兩組療程為10 d。

1.4 觀察指標 C反應(yīng)蛋白（CRP）測定：兩組均采集治療前及第3、7、14天CRP。CPIS積分根據(jù)文獻[2]指定。中醫(yī)癥狀積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，將胸悶、咳嗽、喘、咯痰等癥狀按照由輕到重分別以0分、2分、4分、6分、8分計算。

1.5 療效標準 參考國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。治愈：臨床癥狀、陽性體征基本消失，中醫(yī)癥狀積分改善≥95%。顯效：臨床癥狀、陽性體征明顯改善，中醫(yī)癥狀積分改善≥70%，＜95%。有效：臨床癥狀、陽性體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀積分改善≥30%，＜70%。無效：臨床癥狀、陽性體征未改善或惡化，中醫(yī)癥狀積分改善＜30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，并對數(shù)據(jù)采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后CRP水平比較 見表2。治療組治療后第7天、對照組治療后第14天與治療前相比CRP改善有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。治療組治療后第14天與治療前相比CRP改善有顯著差異（P＜0.01）。兩組比較，治療組第7天、第14天CRP改善情況均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后CRP水平比較（mg∕L，±s）

表2 兩組治療前后CRP水平比較（mg∕L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后同期比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組對照組n 30 30治療前111.25±30.07 109.83±29.14治療后3 d 90.19±11.40 94.01±13.10治療后7 d 53.32±8.13*△80.24±9.16治療后14 d 23.72±9.15**△55.28±8.22*

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分、CPIS積分比較 見表3。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分、CPIS積分均低于治療前（P＜0.05）；兩組比較，治療組中醫(yī)癥狀積分、CPIS積分改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)癥狀積分11.32±4.15 2.32±0.18*△9.96±3.86 5.80±0.04*CPIS 6.25±2.30 1.58±1.17*△5.98±2.41 4.20±1.02*

3 討 論

隨著重癥監(jiān)護、呼吸支持等救治技術(shù)水平的提高，老年重癥患者的生存期及救治成功率較以前明顯增加。由于此類患者高危因素較多，以及抗菌藥物的反復(fù)使用，導(dǎo)致患者下呼吸道感染的概率大大增加，并且所感染的菌株大多具有明顯的耐藥性。而一旦感染耐藥菌肺炎，即使經(jīng)過有效的治療仍易形成肺內(nèi)長期定值狀態(tài)，導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染風(fēng)險增加。我院ICU細菌耐藥監(jiān)測顯示最常見的下呼吸感染耐藥菌分別為銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌、肺炎克雷白桿菌、大腸埃希菌、不動桿菌屬等，以革蘭氏陰性桿菌為主，革蘭氏陽性菌發(fā)病率相對較低[1]。

目前已知細菌耐藥機制主要包括產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶，使抗菌藥物失活或結(jié)構(gòu)改變；抗菌藥物作用靶位改變或數(shù)目改變，使之不與抗菌藥物結(jié)合；改變細菌細胞壁的通透性，使之不能進入菌體內(nèi)；通過主動外排作用，使藥物排除菌體之外；分泌細胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包繞形成生物被膜等。這些耐藥機制不是相互孤立存在的，不同作用機制相互作用決定細菌的耐藥水平[7-10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)細菌耐藥發(fā)生機制積極研發(fā)和尋找具有抗菌能力的有效藥物或策略，但進展緩慢。因此，細菌耐藥已成為臨床救治工作中一個具有災(zāi)難性的難題。

耐藥菌肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱”等病證范疇，目前多認為耐藥菌感染的病因分為外感和內(nèi)伏。王金達提出了“菌毒并治”“三證三法”的概念，強調(diào)伏邪理論在治療多重耐藥菌感染方面的重要作用[11]。林玉潔等認為耐藥菌是一種風(fēng)熱病邪，病性屬熱，病位在肺，因虛邪相合、痰瘀互阻導(dǎo)致肺臟功能失常而發(fā)病[12]。劉清泉等認為耐藥菌屬于六淫外邪的一種類型，雖然不伏藏體內(nèi)，但其刺激機體而產(chǎn)生的病變可長期不顯露，一旦觸發(fā)即表現(xiàn)為里熱熾盛的病證特點[13]。

在體外抑菌試驗方面，周立勤等在肺炎一號（黃芩、魚腥草、敗醬草、桔梗等）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌的對照研究結(jié)果表明其具有明顯抑菌作用[14]。劉平等用黃芩、連翹、黃柏、黃連和千里光5種中藥煎劑對產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶和高產(chǎn)頭孢菌素酶菌株體外抑菌試驗表明，5種中藥對產(chǎn)不同酶的菌株抑菌作用相似，其中以黃芩的抑菌作用最好[15]。左國營等測定47種中草藥乙醇提取物的體外抗菌活性結(jié)果表明，有11種對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌具有不同程度的抑制活性[16]。尹洪萍等研究結(jié)果表明10種中藥對肺炎鏈球菌均有不同程度的抑菌作用，其中以黃連、千里光抑菌效果最好，其次為連翹、黃芩和大黃等[17]。中藥除了自身具有抗菌作用外，在與某些抗生素合用時還可起到增效作用。龔志術(shù)等利用復(fù)方中藥合劑（虎杖、黃連，苦參等七種中藥）聯(lián)合西藥對耐藥菌抑菌試驗結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用可以提高藥物對耐藥菌的敏感性[18]。

筆者前期采用回顧性調(diào)查的方式對南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城市中醫(yī)院ICU的出院患者中，符合老年耐藥菌肺炎診斷標準病例進行調(diào)查研究，依據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法，結(jié)合臨床實際分型，初步得出ICU老年耐藥菌肺炎的中醫(yī)證候分布以痰熱蘊肺證居多[1]，為我們本次研究臨床辨證論治提供證候?qū)W依據(jù)。老年患者肺虛脾弱，易感受風(fēng)寒、風(fēng)熱之邪、痰濕郁而化熱，邪熱痰滯壅塞肺絡(luò)，肺氣不得肅降，痰隨氣逆，易引起風(fēng)溫肺熱病?；颊吣昀象w弱、正氣虧虛，易導(dǎo)致病情纏綿難愈或傳變難治。筆者在陳福來教授指導(dǎo)下運用已故名老中醫(yī)王玉玲先生之經(jīng)驗方桑杏藶黃湯治療ICU老年耐藥菌肺炎，數(shù)年臨床驗證效果肯定。筆者認為此類疾病早期臨床治療應(yīng)以瀉肺清熱、祛痰平喘為宜。痰滯抉熱內(nèi)壅，肺失清肅之能，倘不急瀉其肺，則氣不得平；不除其痰，則滿無以泄，導(dǎo)致病情遷延難愈。而瀉肺之品當首推葶藶子，次則桑白皮，同用則瀉肺之力愈強；葶藶子配杏仁則專泄肺中之滿；再加大黃推蕩，則肺中積熱痰滯即可隨大便而下。四藥配伍成方既有瀉肺祛痰、清熱蕩積之功，又無峻毒之嫌，用于老人較為相宜。方中以桑白皮配葶藶子以瀉肺降氣，麻黃協(xié)同杏仁開肺疏風(fēng)，有宣有肅，有升有降，氣道通暢；皂角刺佐大黃，意在上涌下泄，皂角刺上涌痰涎以廓清肺臟；大黃下泄積滯以清潔腸腑，利于肺氣清肅下降。顧及老年患者年老體弱、正氣虧虛，配伍茯苓、白術(shù)、甘草等健脾益氣和中。研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上運用桑杏藶黃湯治療ICU老年耐藥菌肺炎，治療組在臨床總有效率、中醫(yī)癥狀積分改善、CRP以及CPIS評分等指標改善方面優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義，值得進一步深入研究。