熄風清火活血化痰湯對急性缺血性中風（風火痰瘀證）患者血清IL-1β、IL-5、IL-17、TNF-α水平的影響*

蘇 鈺 朱文浩 劉寶殊 郭 睿 陳香巖 王泰勇 胡 浩

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 210000；2.山東省淄博市中醫醫院，山東 淄博 255000）

全球疾病負擔研究（GBD）顯示，我國總體卒中終生發病風險為39.9%，居全球首位，也是我國疾病所致壽命損失年的第一位病因[1]。急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占腦卒中的69.6%～70.8%[2]。靜脈溶栓治療和血管內血栓清除術是急性缺血性腦卒中的標準治療方案，但只有少數患者得到及時救治，其中約25%符合藥物溶栓的條件，10%～12%符合血管介入治療的條件[3]。

急性缺血性腦卒中屬于中醫學“中風”范疇。研究表明，中藥能通過抑制炎癥反應，穩定血腦屏障完整性，修復缺血灶周圍的半暗帶，從而發揮神經保護作用[4]，對于不能進行靜脈溶栓和血管介入的急性腦梗死患者不失為一種好的治療手段。本課題自擬熄風清火活血化痰湯，在長期臨床實踐中療效顯著，但機制尚不明確。現代研究顯示，與搶救腦缺血再灌注損傷（BIRI）的原發性損傷比較，BIRI后炎癥繼發性損傷的治療時間窗更長，抗炎成為關鍵的治療靶點[5]，針對炎癥因子的靶向調節劑是腦卒中治療的新方向[6]。本課題欲進一步驗證熄風清火活血化痰湯對急性缺血性中風風火痰瘀證患者的臨床療效，并研究其作用機制及炎癥因子白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-5（IL-5）、白細胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]制定；中醫疾病診斷標準采用國家中醫藥管理局醫政司腦病急癥協作組制定的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》（1996）制定[7]；中醫證候診斷標準采用《缺血性中風證候要素診斷量表》[8]的診斷標準。納入標準：西醫診斷符合缺血性腦卒中的診斷標準；中醫診斷符合中風病風火痰瘀證的診斷標準；年齡40～85歲，性別不限；發病在3 d內；NIHSS評分為4～22分；5）自愿參加本試驗并簽署知情同意書。排除標準：本次急性缺血性腦卒中進行靜脈溶栓、血管內介入治療的患者；合并心、肝、腦、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者；妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；已知對該類藥物過敏及嚴重過敏體質者；經檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的卒中患者；合并有其他影響肢體活動功能的疾病，影響神經功能檢查者；近3個月內參加其他臨床藥物試驗的患者。

1.2 臨床資料 選取淄博市中醫醫院腦病科2018年5月到2020年10月的住院患者60例。采用隨機數字表法將60例急性缺血性中風（風火痰瘀證）患者分為治療組與對照組各30例。本次觀察中，因患者提前出院脫落5例，病情加重轉院脫落1例，共脫落6例。治療組男性13例，女性14例；平均年齡（66.93±13.73）歲；對照組有高血壓病史9例，糖尿病病史7例，冠心病4例，腦梗死病史4例；治療組有吸煙史9例，嗜酒史7例。對照組男性17例，女性10例；平均年齡（69.59±11.65）歲。對照組有高血壓病史9例，糖尿病病史7例，冠心病4例，腦梗死病史4例，治療組有高血壓病史15例，糖尿病病史9例，冠心病病史7例，房顫病史2例，腦梗死病史4例，腦出血病史1例。對照組有吸煙史5例，嗜酒史4例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 對照組參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]給予常規西醫基礎治療，治療組給予西醫基礎治療加熄風清火活血化痰湯治療；兩組治療時間均為10 d。熄風清火活血化痰湯組成：天麻10 g，鉤藤10 g，生石決明20 g，生龍骨20 g，生牡蠣20 g，牡丹皮10 g，丹參10 g，赤芍10 g，川芎10 g，紅花10 g，白附子6 g，膽南星10 g，石菖蒲10 g，梔子10 g，黃芩10 g，全蝎3 g，蜈蚣2 g。藥物應用廣東一方制藥有限公司生產的配方顆粒。用法：用300 mL開水將配方顆粒1劑溶解，分2次服用，每次150 mL，飯后服用。

1.4 觀察指標 分別于治療前、治療第10天各評定一次采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、Barthel指數（BI）、改良rankin量表（mRS）。血清指標檢測：IL-1β、IL-5、IL-17、TNF-α，于治療前、治療第10天各檢測一次，選取10名健康受試者為正常組。兩組患者在入組后第1、10天早7∶30，空腹平臥采靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中混勻，以4 200 r∕min離心15 min，取上層清液后儲存于-80℃冰箱待測。采用細胞因子檢測試劑盒（江西賽基生物技術有限公司，批號：20190801），流式熒光法（檢測儀器：BDFACSCalibur）檢測，所有操作步驟均按說明書進行。健康受試者的血液標本采集、指標檢測步驟同上。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]評價。基本痊愈：治療前后證候積分減少的數值百分比≥90%。顯效：治療前后證候積分減少的數值≥70%，＜90%。有效；治療前后證候積分減少的數值≥30%，＜70%。無效：治療前后證候積分減少的數值＜30%。臨床總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）∕n×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計數資料進行χ2檢驗。計量資料先進行正態分布檢驗，如果不符合正態分布，則用非參數檢驗；如果符合正態分布則再進行單因素方差分析，符合方差齊性則用t檢驗，不符合方差齊性，則用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后神經功能評分比較 見表2。經過10 d治療，對照組第10天NIHSS評分低于第1天（P＜0.05），治療組第10天NIHSS評分、mRS評分均低于第1天，BI評分高于第1天（P＜0.01）；比較兩組入組第1天與第10天NIHSS評分差值、mRS評分差值，治療組差值大于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后神經功能評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后神經功能評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=27）對照組（n=27）時間治療第1天治療第10天治療第1天治療第10天NIHSS評分7.70±4.35 3.37±3.42*△6.48±3.26 5.37±3.55*mRS評分3.41±1.08 2.15±1.46*△3.44±1.16 3.04±1.29*BI指數49.44±29.00 67.59±27.78*△49.44±29.88 55.56±32.21*

2.3 兩組治療前后血清IL-5、IL-1β、IL-17A、TNF-α比較 見表3。兩組治療后血清IL-1β、IL-17A、TNF-α水平低于治療前（P＜0.01或P＜0.05），治療組治療后血清IL-17A、TNF-α水平低于同期對照組（P＜0.01）。治療組與對照組治療前后IL-5水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后血清IL-5、IL-1β、IL-17A、TNF-α水平比較（pg∕mL，±s）

表3 兩組治療前后血清IL-5、IL-1β、IL-17A、TNF-α水平比較（pg∕mL，±s）

組別治療組（n=27）對照組（n=27）時間治療前治療后治療前治療后IL-5 4.51±1.75 1.78±0.33 1.91±0.82 1.80±0.48 IL-1β 8.05±5.38 1.78±0.96*4.31±1.15 2.31±2.68*IL-17A 6.54±5.42 3.15±1.78*△8.36±6.02 5.34±2.83*TNF-α 12.42±2.04 2.19±1.64*△6.43±1.73 3.72±1.55*

3 討 論

中風病是以半身不遂、肌膚不仁、口舌歪斜、言語不利、甚至突然昏倒、不省人事為主要表現的病癥。其病機概而論之，有風、火（熱）、痰、瘀、虛五端，急性期以風、火（熱）、痰、瘀等“標”實為主。本課題組發現臨床中急性缺血性中風的患者以風火痰瘀證兼見最為常見，自擬熄風清火活血化痰湯用于治療，共行熄風清火、活血化痰通絡之效。本方由天麻、鉤藤、生石決明、生龍骨、生牡蠣、牡丹皮、丹參、赤芍、川芎、紅花、梔子、白附子、膽南星、石菖蒲、黃芩、全蝎、蜈蚣組成。本研究結果顯示，治療組總有效率、NIHSS評分、mRS評分表現優于對照組，表示該方對急性缺血性中風風火痰瘀證患者的神經功能和生活質量有改善。

炎癥細胞因子作為獨立的危險因素直接參與腦梗死的發展過程，TNF-α、IL-17A、IL-1β均參與腦梗死缺血再灌注損傷[10-12]，與AIS預后顯著相關。本次研究中治療組、對照組的治療前與正常組IL-1β、IL-17A、TNF-α比較，兩組均高于正常組，提示血清IL-1β、IL-17A、TNF-α水平升高與急性缺血性中風的發病有關。治療組治療后血清IL-1β、IL-17A、TNF-α水平低于治療前，與對照組同期比較血清IL-17A、TNF-α水平有統計學意義，提示熄風清火活血化痰湯可降低急性缺血性中風風火痰瘀證患者的IL-17A、TNF-α水平。

從現代藥理學分析本方：天麻中的天麻素和對羥基苯甲醇，通過調節多種神經遞質，IL-1β、TNF-α等多種促炎性細胞生長因子，能抑制受損神經元的凋亡從而發揮神經藥理作用[13]。鉤藤的有效成分鉤藤堿，具有抑制TNF-α誘導炎癥損傷，減少氧化相關因子MDA以及炎癥相關因子IL-23和IL-6的表達[14]。牡丹皮中的丹皮酚對巨噬細胞的M1型極化有較好的抑制作用，可減少了炎癥因子IL-6和TNF-α的分泌[15]。丹參水溶性成分與紅花水溶性成分配伍能降低缺血側腦組織IL-1β、IL-6和TNFα等水平，其機制可能與抑制NF-κB信號通路及細胞因子的基因表達和分泌有關[16]。川芎中的Z-藁本內酯可能通過抑制蛋白激酶β（IKKβ）、TNF-α阻礙炎癥信號傳遞，發揮抗炎作用[17]。黃芩中的黃芩苷與梔子中的梔子苷配伍，可調節炎性因子失衡，下調TNF-α、IL-10，上調TGF-β、IL-10[18]。膽南星、黃芩中的黃芩素和全蝎中的多糖對TNF-α炎癥因子抑制效果顯著[19-21]。

綜上所述，熄風清火活血化痰湯臨床療效顯著，可能與降低急性缺血性中風（風火痰瘀證）患者的血清IL-17A、TNF-α水平，減輕炎癥反應，保護腦組織免受損害有關，但其具體的作用機制需進一步研究。