人參四逆湯聯合無創呼吸機對AECOPD并呼衰患者HPT軸激素水平及認知功能的影響*

朱立成 朱文娟 朱麒霖 尚云飛

（1.南通大學附屬南通第三醫院，江蘇 南通 226000；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330006）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）簡稱慢阻肺[1]，慢阻肺急性加重（AECOPD）是COPD患者死亡的主要原因[2]，應激理論在危重疾病的發病過程中起到重要作用，應激時機體激素水平可發生相應的變化[3-4]，而下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）的作用日益得到臨床醫師的重視，譬如近年提出的“正常甲狀腺病態綜合征（ESS）”中需要重癥監護的重癥感染、嚴重呼吸衰竭、COPD等患者中均可出現[5]，且與疾病的嚴重程度及預后相關[6]。COPD患者發生認知障礙的風險明顯增加并嚴重影響患者的生活質量[7]，尤其出現肺性腦病常常出現神志改變，甲狀腺的功能同認知障礙方面存在一些研究也仍有很多不足[8]。筆者將AECOPD并呼衰患者HPT軸及認知功能綜合研究。人參四逆湯加減系國醫大師洪廣祥教授提出，可在COPD中使用并在臨床中取得一定的療效[9]。故本研究選用該方加減聯合呼吸機使用，觀察在此類患者中應用的效果和對HPT軸及認知功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫診斷標準參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[2]AECOPD及Ⅱ型呼吸衰竭（PaO2＜60 mmHg伴PaCO2＞50 mmHg）標準；中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]并結合《中醫內科學》[11]辨證診斷為喘脫證。納入標準：符合上述診斷標準；對本研究方案知情同意。排除標準：支氣管哮喘、支氣管擴張、肺癌、肺切除術后等呼吸道疾病者；高血壓病、糖尿病、冠心病，嚴重的肝、腎疾病者；嚴重的精神系統疾病者；嚴重的神志障礙，如昏睡、昏迷或譫妄者；需要有創呼吸支持不能脫機者。

1.2 臨床資料 選取70例筆者所在醫院呼吸科2018年11月至2020年11月期間因AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭住院患者，采用隨機數字表法分為兩組。治療組35例，男性19例，女性16例；年齡50～73歲，平均（63.46±4.36）歲；病程4～15年，平均（8.12±1.18）年；呼吸機每天使用時間平均（15.74±3.87）h。對照組35例男性18例，女性17例；年齡51～72歲，平均（64.02±4.01）歲；病程3～16年，平均（7.97±1.24）年；呼吸機每天使用時間平均（16.43±4.13）h。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 兩組均使用飛利浦雙水平正壓通氣無創呼吸機S∕T模式，持續或間斷使用，吸氣壓IPAP設置16～25 cmH2O，呼氣壓EPAP初始設置為4 cmH2O根據血氣分析結果逐步調節，吸氧流量3～5 L∕min，血氧飽和度控制在88%～92%，每次上機時間2～3 h，每日不少于15 h，連續應用2周，如患者能逐漸完全脫離無創呼吸機而病情穩定即予撤機，如患者難以完全脫離無創呼吸機使用即予購買家用無創呼吸機并居家規律使用。對照組按指南[2]給予常規的吸氧、抗感染止咳化痰、抗炎解痙平喘、抗凝等治療。治療組在對照組基礎上予人參四逆湯加減[9]：熟附子10 g，干姜5 g，黨參15 g，茯苓 15 g，肉桂 6 g，桂枝10 g，當歸10 g，巴戟天15 g，淫羊藿15 g，黃芪15 g，炙甘草10 g。每日1劑，由本院中藥房煎藥室濃煎制成100 mL的煎劑并塑封密封包裝，分早晚2次溫服，療程均為14 d。

1.4 觀察指標 1）一般項目：如血常規、肝腎功能、凝血功能、血氣分析等常規檢查，入院當天立即抽取動脈血，入院后第2日晨起抽取空腹靜脈血，治療后將以上指標復查，均采用全自動生化儀測定。2）HPT軸相關甲狀腺激素測定：采用化學電發光法測定[12]項目包括總促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），血清促甲狀腺激素釋放激素（TRH）予酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測。3）認知功能量表評估：采用中文版蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[13]，項目包括定向力、命名、語言、抽象理解、延遲記憶、注意力與計算力、視空間與執行能力7項。

1.5 療效標準 療效評價標準包括顯效、有效、無效3個等級指標[9]。顯效指患者的咯痰喘等臨床癥狀大幅度改善，肺部啰音不存在且能自主活動；有效指患者上述臨床癥狀明顯改善，但仍存在較輕微的哮鳴音，60%的活動能夠自理；無效指患者臨床癥狀及肺部啰音無任何改善甚至出現加重，總有效率=（顯效+有效）∕總例數×100%。

1.6 統計學處理 本研究以Excel表格建立數據庫，數據導入SPSS 22.0進行數據處理分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗，對所有納入研究的患者MoCA量表各分項與HPT軸甲狀腺激素FT3水平采用Pearson相關系數法進行線性相關檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后血氣分析指標比較 見表2。治療后兩組pH及PaO2數值水平較治療前均上升（P＜0.05），PaCO2數值水平較治療前均下降（P＜0.05），治療組各項數值水平均優于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血氣分析指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血氣分析指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。1 mmHg≈0.133 kPa。

組別時間PO2（mmHg）PCO2（mmHg）pH治療組（n=35）對照組（n=35）治療前治療后治療前治療后53.11±4.81 84.54±7.19*△53.22±3.86 77.61±6.83*84.32±7.31 54.34±4.27*△85.13±7.43 63.23±5.13*7.21±1.25 7.56±1.37*△7.24±1.11 7.45±1.02*

2.3 兩組治療前后甲狀腺功能比較 見表3。治療后兩組的TRH及TSH水平與治療前無明顯差異（P＞0.05），兩組FT3、FT4水平較治療前均上升（P＜0.05），治療組高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后甲狀腺功能比較（ng∕L，±s）

表3 兩組治療前后甲狀腺功能比較（ng∕L，±s）

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時間治療前治療后治療前治療后TRH 147.58±46.51 153.39±49.35 146.73±46.65 152.64±50.26 TSH 3.65±0.87 4.21±1.12 3.59±0.76 4.16±1.42 FT3 2.27±0.48 4.41±0.63*△2.29±0.53 3.25±0.61*FT4 11.91±2.19 16.23±3.28*△11.72±2.55 12.88±2.87*

2.4 兩組治療前后MoCA評估量表總評分比較 見表4。兩組治療后的MoCA評估量表各項評分及總評分均高于治療前（P＜0.05），且治療組在定向力、延遲記憶、抽象理解、注意力與計算力、視空間與執行能力、總評分均高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MoCA評估量表評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MoCA評估量表評分比較（分，±s）

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時間治療前治療后治療前治療后定向力3.27±0.49 5.42±0.32*△3.23±0.42 4.27±0.45*命名1.17±0.64 2.27±0.37*1.19±0.56 2.32±0.48*語言1.49±0.58 2.31±0.29*1.53±0.61 2.28±0.41*延遲記憶3.38±0.55 5.57±0.31*△3.44±0.67 4.34±0.43*抽象理解0.29±0.12 1.24±0.44*△0.25±0.14 0.95±0.51*注意力與計算力2.09±0.52 5.29±0.45*△2.15±0.48 4.14±0.44*視空間與執行能力2.79±0.57 4.93±0.42*△2.88±0.52 3.87±0.35*總評分16.55±2.15 22.54±3.68*△16.73±3.74 18.51±2.63*

2.5 AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者MoCA評估量表各項評分同HPT軸甲狀腺激素FT3水平的相關分析 見表5。FT3水平與此類患者的定向力、延遲記憶、注意力與計算力、視空間與執行能力的量表分呈正相關（P＜0.05），而與命名、語言、抽象理解評分無明顯相關（P＞0.05）。

表5 患者MoCA評估量表各項評分同FT3水平的相關分析（n）

3 討論

對于呼吸內科醫師來說神經內分泌免疫學說中HPT軸的作用認識度逐漸加深，COPD患者可因缺氧等使HPT軸功能受損引起甲狀腺功能低下[14]，而高碳酸血癥又會破壞FT3和FT4的產生和分泌。研究表明[9，11，15]甲狀腺激素水平的降低也可以引起呼吸系統換氣障礙、呼吸中樞興奮性降低而出現呼吸衰竭，T3濃度下降實際是一種對機體保護性應激機制[16]，報道稱COPD住院患者認知功能受損可達到60.47%[17]。有的研究認為肺功能和其認知功能之間關聯性可能更強[13]，有的則認為缺氧同認知功能聯系更明顯[7]，甲狀腺功能的異常又是同認知障礙、COPD病情有關的[8，15]，因此，有必要放在一起研究。治療上是否補充甲狀腺激素爭議較大[18]，中醫藥在甲狀腺功能調理上方法多，臨床中效果也較佳。

AECOPD可歸屬于中醫學“肺脹”“喘證”等范疇[9]。AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭出現的一系列癥狀如呼吸困難、口唇指甲紫紺、大汗淋漓等，均符合國醫大師洪廣祥教授所述的“喘脫癥”，其病機要點即是肺氣欲絕、心腎陽衰所導致的陽氣衰竭，因此需要采用溫陽益氣救逆類的中藥。此類患者HPT軸功能減退又屬于西醫ESS范疇，中醫辨證為“虛勞”“虛損”范疇，病機同為陽虛且治療原則同為溫陽[19]，說明此類COPD患者從中醫發病機制上本質就為陽虛。HPT軸功能減退在急性加重后陽虛更為明顯，出現了陽氣衰竭的喘脫證，因此針對發病機制上采用扶陽益氣固脫救逆直擊問題本質，洪廣祥教授選用人參四逆湯加減[8]。呼吸機的輔助作用能改善癥狀給機體平衡逐漸恢復的機會，但對機體的內環境疾病本質改變沒有輔助作用，而如果患者內環境的陽虛本質得不到改善，就會出現疾病反復發作，癥狀的改善困難，使用呼吸機的時間延長或者脫機困難等等情況。方中熟附子為炮制過的且久煎，同干姜、肉桂、桂枝共同溫舉陽氣而救逆，巴戟天、淫羊藿、黃芪等一方面溫陽益氣，一方面也有調節下丘腦垂體軸的作用[20]。當歸活血化瘀協同桂枝通脈作用改善認知功能，人參、炙甘草補氣陰調和，共同達到溫陽通脈益氣、固脫救逆調神的作用。

研究結果表明人參四逆湯加減的療效及對血氣的改善優于單純西醫對照組，對HPT軸中的FT3、FT4起到良好調節作用，在定向力、延遲記憶、抽象理解、注意力與計算力、視空間與執行能力方面較佳且同FT3水平相關，說明AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者HPT軸功能下降同認知功能下降均存在關系。人參四逆湯加減的溫陽通脈益氣、固脫救逆調神作用，通過使患者的陽虛本質得到改善，從而進一步改善了HPT軸的功能，同時改善了患者的呼吸功能及認知功能。中醫藥的治療作用是從整體功能上調節此類患者病情的，也充分體現了中醫治療的整體觀。中藥聯合治療效果較佳適合運用于臨床。洪廣祥教授把人參四逆湯加減成功運用于臨床。對該方劑在改善呼吸系統病情的同時，進一步對神經內分泌網絡中的HPT軸的影響及對認知功能的影響成為本研究的創新點，應用人參四逆湯加減聯合呼吸機治療效果顯著，改善血氣分析氧合降低二氧化碳水平并調整HPT軸功能，改善患者認知功能和生活質量，有待進一步拓展至相關基礎及臨床方面研究，以闡明神經內分泌系統同COPD發病的關系。