帕博麗珠單抗致肺肉瘤樣癌超進展1例

宋忠全 郭桂芳 朱燕梅 郭濤 韓強

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC)是一種罕見、低分化、進展迅速、具有高度侵襲性的、治療手段有限、放化療不敏感、惡性程度極高、預后極差的腫瘤。高表達PD-L1、高腫瘤突變負荷的患者可以從免疫治療中獲益。本文報道的PSC為高表達PD-L1、帕博麗珠單抗治療后超進展性疾病(hyperprogressive disease，HPD)。

病例資料

患者男性，60歲，因胸背部疼痛1月余入院。患者入院前1月無明顯誘因出現右側胸背部持續性鈍痛，咳嗽、深呼吸時加重，伴陣發性咳嗽，咳少量白粘痰，余無不適，未予重視，后癥狀逐漸加重，于2020年10月1日就診于當地醫院，行胸部CT示：右肺上葉高密度灶，腫瘤可能性大；左腎上腺腫塊，考慮轉移；雙肺間質性改變、肺氣腫、肺大泡、慢性支氣管炎。遂以肺腫物入住我科。患病以來，飲食、睡眠差，大小便正常，近1月體重減輕約3～4公斤。既往2型糖尿病病史10余年，平素服用二甲雙胍緩釋片、阿卡波糖；冠心病、支架植入術后半年余，平素服用阿司匹林片、瑞舒伐他汀、氫氯吡格雷；否認高血壓及其他病史。吸煙40余年，每日約30支；飲酒40余年，每日約250g，婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫:36.7℃，血壓:133/90mmHg，神志清，精神可，胸廓對稱，雙肺聽診呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音；心、腹查體無異常。初步診斷：肺腫物性質待診：肺惡性腫瘤？冠心病，心功能I級；2型糖尿病；間質性肺炎；慢性支氣管炎；冠脈支架植入術后。積極完善相關檢查，結果回示：血常規：WBC 16.63×109/L，中性粒細胞絕對值(GRAN) 14.07×109/L，Hb 101 g/L；CRP 71.5 mg/L；PCT 0.29 ng/mL；肝功：ALT 128U/L，AST 87U/L，白蛋白 27.5g/L；乳酸脫氫酶(LDH)212 U/L(參考范圍：103～198 U/L)；腫瘤標志物(CY211 5.37 ng/mL，NSE、CEA、CA72-4未見異常)，腎功、電解質、血脂、D二聚體、血糖、凝血常規、尿常規、心臟彩超等均未見明顯異常，治療上暫給予抗感染、化痰、保肝、調脂、降糖等治療。并積極完善頸+胸+腹+盆腔CT平掃+強化(圖1～4)：右肺上葉占位，伴縱隔淋巴結多發腫大，考慮周圍型肺Ca可能大；左側腎上腺占位，考慮轉移瘤；右腎囊腫、右腎結石。全身骨掃描、顱腦MR未見轉移征象。停用抗凝藥物1周后，于2020年10月9日完善CT引導下肺穿刺，病理(圖5)回示：肺肉瘤樣癌(PD-L1<腫瘤細胞+，90%>)。期間多次復查血常規、肝功示：紅細胞、血紅蛋白、白蛋白進行性降低，轉氨酶正常，考慮腫瘤消耗。進一步完善基因檢測(EGFR、ALK、ROS1、KRAS)未見突變。患者診斷明確，臨床分期cT4N0M1b ⅣA期，無手術機會，機體功能欠佳，可行抗血管生成聯合免疫治療及局部粒子植入治療。家屬同意行免疫治療，完善免疫前檢查：皮質醇、TSPOT、甲功、BNP、ACTH均未見明顯異常，2020年10月15日給予帕博利珠單抗 200mg治療，后出現發熱，給與積極對癥處理，體溫降至正常，病情穩定出院。院外仍咳嗽、咳痰，間斷發熱，無明顯胸痛，于2020年11月7日再次就診我科行下一周期治療，入院評估病情PS=1分，完善血常規：WBC 17.64×109/L，GRAN 15.19×109/L，Hb 84 g/L；白蛋白 31.0 g/L；CRP 103.4 mg/L；PCT 0.72 ng/mL；D-二聚體 3.3 mg/L；LDH 319 U/L,余腎功、甲功、血脂、BNP、腫瘤標志物等較前無明顯變化，給予抗感染、化痰等對癥治療。進一步完善胸部CT平掃+強化(圖6～8)示：右肺癌，左腎上腺轉移治療后復查，較前片進展；新發右腎上腺占位，考慮轉移。遂于次日行CT引導下粒子植入術(圖9)，后出現持續性發熱。多次復查WBC、PCT、CRP進行性上升，耐藥菌感染不除外，給予利奈唑胺聯合比阿培南抗感染，并輔以激素抗炎治療，體溫恢復正常；期間復查WBC最高達38.65×109/L，余炎性指標好轉，完善骨髓穿刺考慮反應性血細胞增多。無明顯禁忌，2020年11月24日再次給予帕博利珠單抗治療，病情穩定出院。出院后仍有咳嗽、咳痰，反復發熱，伴右側胸背部持續性疼痛，較前加重，偶有胸悶、憋氣，活動后為著，于2020年12月14日就診我科，入院病情評估PS=2分，血常規：WBC 14.91×109/L，GRAN 13.30×109/L，Hb 70 g/L；白蛋白 20.5 g/L；CRP 45.6 mg/L、PCT 0.88 ng/mL；余較前無明顯變化。胸部CT平掃+強化(圖10～12)示：右肺癌、雙腎上腺轉移治療后復查，較前片進展；新增左肺上葉結節。給予對癥治療，癥狀改善可。CT示病灶進一步擴大，于2020年12月16日再次行CT引導下粒子植入術，并給予帕博麗珠單抗行第3周期治療，病情穩定出院。出院10天后隨訪，患者胸痛、憋喘明顯，反復高熱，5天后死亡。

2020年10月3日

圖5 (右肺穿刺組織)惡性腫瘤，伴大片壞死，結合形態學及免疫組化符合肉瘤樣癌。免疫組化結果：CK廣(+)、CK7(部分+)、ALK(-)、Syn(-)、CgA(-)、PD-1(-)、PD-L1(腫瘤細胞+，90%；間質細胞+，5%)、TTF-1(-)、CK5/6(-)、P40(-)、CD56(-)、Ki-67指數(20%，變性壞死嚴重)(HE×400)

2020年11月7日

2020年12月15日

討 論

PSC早期以手術和圍手術期放化療為主，對放化療不敏感或不能手術的患者可行輔助放化療或靶向、免疫治療。近年來，研究報道PSC中有較高基因突變率：EGFR(3%～40%)[1]、KRAS(22%)[1]、MET(31.8%)，其中MET陽性中14外顯子跳躍突變率為60%[2]，已有相應靶向藥物用于PSC的研究。后報道，PSC的腫瘤突變負荷明顯高于非PSC的非小細胞肺癌(NSCLC)[3]，且PD-L1在PSC中的表達明顯高于NSCLC[4]，提示PSC可能從PD-1/PD-L1通路抑制劑中獲益。目前PSC的免疫治療多為個案報道，如：Schrock等報道1例Ⅳ期PSC患者，應用派姆單抗10個月，療效評估PR[5]；Salati等報道1例納武單抗治療腦轉移PSC，腦轉移灶完全消失，其它病灶部分緩解[6]。但本文患者首次行帕博利珠單抗治療后即出現超進展。

鑒于免疫治療的非常規反應，當實體腫瘤的反應評估標準評估為PD后，不再是選擇輕易停藥，繼續使用免疫檢查點抑制劑(ICI)可能帶來56%有效率[7],在一定程度上改善患者的總生存，建議以8周為界進行超進展和假性進展的鑒別。本例患者首次治療后評估為PD后未停藥，在為期2月的治療中出現原發病灶的進行性增大及新發遠處轉移，證實為HPD。也有研究表明[8]，免疫治療進展后，繼續單用免疫治療能帶來34%獲益率，或先局部治療后繼續免疫治療，其療效也是不錯的。本例患者免疫治療2周期后證實為HPD，但患者的體力狀況惡化不能耐受化療，故繼續使用局部放射治療聯合免疫治療。目前對于“超進展”具體機制不詳，多種因素可能參與其發生發展，隨后研究進一步探討了ICI可能的負性因素，目前公認的：⑴MDM2基因擴增：MDM2作為一種癌基因，參與調控抑癌基因P53的表達；其幾乎不表達于正常組織中，若表達增加將促進腫瘤的發生發展[9]。Kato等[10]研究證實ICI使MDM2擴增而引起HDP，其機制可能是ICI使IFN-γ升高, 激活JAK-STAT信號通路，使下游干擾素調節因子IRF-8表達增加,進而結合MDM2啟動子誘導MDM2表達；MDM2高表達致P53蛋白失活, 加速腫瘤進展。⑵EGFR突變：研究報道[10]，EGFR突變患者在使用ICIs過程中有20%發生HPD。相關研究表明，PD-L1表達與EGFR突變呈負相關，且突變型EGFR可導致免疫抑制性微環境及低腫瘤突變負荷[11]。⑶LIPI評分為差：衍生中性粒細胞/淋巴細胞比值(dNLR=中性粒細胞數/(白細胞數-中性粒細胞數))和LDH是反映機體抗腫瘤炎癥和腫瘤負荷的替代物，高dNLR患者通常具有較高水平的中性粒細胞依賴性炎癥和更低的CD8+、CD3+T細胞，于此Mezquita[12]等率先于2017年提出LIPI的概念，認為基線dNLR和LDH可能與ICI療效有關。LIPI評分基線dNLR>3和LDH>正常上限，根據風險因素個數將患者分為3組：沒有風險因素(好)；1個風險因素(中)；2個風險因素(差)。隨后他們進行相關臨床試驗，證實3組患者有不同的PFS和OS，故其可初步的評估免疫療效。而后研究[13]證實LIPI評分為差的患者接受ICI治療更傾向于進展或HPD。⑷年齡>65歲、治療前超過2個轉移部位[14]、PS>2分[15]可能是HPD的獨立危險因子。PSC中KRAS和MET 14外顯子跳躍突變比例較高，相關研究表明MET擴增與腫瘤浸潤CD8+T細胞相關，提示MET擴增的PSC可能對ICI有高反應[16]；而研究[17]顯示，KRAS突變不是ICIs療效的影響因素。本例患者未行全基因監測進而全面了解基因突變狀況及粒子植入時未做病理再評估是診治中的不足之處；同時，提示患者一般狀況惡化，有超進展可能時，不推薦繼續使用ICI治療。

綜上所述，本例患者首次免疫治療后超進展明確，患者年齡<65歲、EGFR無突變、MDM2及MET未知，但治療前轉移病灶>2、LIPI評分為差、體力狀況惡化、感染提示該患者的不良預后。