血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在食管癌診斷中的臨床意義

王 甄，原 翔，姜志怡，趙 琪，王海瑞，孔金玉，孫 蔚，高社干，常保萍

我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，根據(jù)最新發(fā)布的中國惡性腫瘤流行病情況分析，食管癌是我國第六大常見腫瘤，年發(fā)病數(shù)達(dá)25萬例，同時(shí)也是我國第四大致死性腫瘤，每年約19萬患者死于食管癌[1]。由于食管癌早期癥狀容易被忽視，大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，治療效果差，因此，選擇有效的輔助檢測方式有助于提高早期診斷率，利于食管癌疾病的及時(shí)治療、降低死亡率。胃鏡雖然是食管癌疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其費(fèi)用高、不易操作，且為侵入性檢查，不適合作為食管癌早期篩查進(jìn)行推廣。目前臨床常用血清腫瘤標(biāo)志物水平來初步診斷食管癌，操作方便、相對(duì)無創(chuàng)、并發(fā)癥少、結(jié)果呈現(xiàn)周期短，更適合在食管癌早期篩查中推廣使用。已有文獻(xiàn)報(bào)道，單一腫瘤標(biāo)志物對(duì)食管癌疾病的診斷、病情判斷靈敏度及特異度不高[2-3]。因此本實(shí)驗(yàn)通過聯(lián)合分析食管癌患者血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA199)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 192 fragments,CYFRA21-1)腫瘤標(biāo)志物水平，評(píng)估其在食管癌的診斷、臨床分期及分化水平診斷中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2021年2月于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為食管癌的患者共75例，同期于我院體檢的健康人群70例，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)2020版《食管癌診療指南》進(jìn)行臨床分期，將患者分為Ⅰ～Ⅳ期； 根病理分化程度分為：高分化、中分化、低分化3組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查通過，患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)內(nèi)鏡及病理明確診斷為食管癌；③無合并食管以外的其他部位的腫瘤；④未進(jìn)放療、化療及手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②合并有其他部位腫瘤；③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾病；④已進(jìn)行化療、放療及手術(shù)等抗腫瘤治療；⑤合并血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法腫瘤標(biāo)志物測量方法：抽取研究對(duì)象清晨空腹靜脈血3 mL，離心收集血清，采用羅氏公司電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑選用該儀器配套試劑盒。分析測定CEA、CA199、SCC、CYFRA21-1表達(dá)水平。正常參考水平： CEA≤5.0 ng·mL-1，CA199<34.0 U· mL-1，SCC<78 ng· mL-1，CYFRA21-1<3.30 ng· mL-1。當(dāng)大于正常水平時(shí)即為陽性，聯(lián)合檢測標(biāo)準(zhǔn)采用并聯(lián)方法。

2 結(jié)果

2.1 食管癌組與對(duì)照組血清腫瘤標(biāo)志物檢測對(duì)比食管癌組CEA、SCC、CYFRA21-1表達(dá)水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 食管癌組與對(duì)照組血清腫瘤標(biāo)志物檢測對(duì)比

2.2 食管癌組不同分期4種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平在食管癌組中，Ⅲ～Ⅳ期患者CEA、CYFRA21-1表達(dá)水平高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 食管癌組TNM不同分期4種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平

2.3 食管癌組不同分化程度4種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平在食管癌組中，SCC、CYFRA21-1表達(dá)水平在不同分化程度之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 食管癌組不同分化程度4種血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平

2.4 食管癌組4種血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測敏感度與特異度分析4項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)檢測對(duì)食管癌的診斷均有較高的特異度，但敏感度和準(zhǔn)確度不高，4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測可顯著提高其準(zhǔn)確度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 食管癌組4種血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測敏感度與特異度分析

3 討論

目前我國多數(shù)食管癌患者確診時(shí)為中晚期，5 a生存率<20%[4]。因此找到一種準(zhǔn)確度、特異度高，可在高危人群中大范圍推廣應(yīng)用的檢測手段有重要意義。腫瘤標(biāo)志物又稱生物標(biāo)記物，是細(xì)胞在癌變過程中產(chǎn)生或合成釋放的物質(zhì)，存在于血清及體液中，能夠反應(yīng)腫瘤存在及判斷疾病預(yù)后及治療效果評(píng)價(jià)[5]。由于腫瘤標(biāo)記物在炎性疾病時(shí)也會(huì)升高，單項(xiàng)檢測用于腫瘤診斷特異性較差，因此，本研究通過聯(lián)合聯(lián)測CEA、CA199、SCC、CYFRA21-1，以提高食管癌診斷的敏感性及特異性。

CEA由Gold和Freedman于1965年發(fā)現(xiàn)[6]，主要作為細(xì)胞黏附分子存在于細(xì)胞內(nèi)，常見于消化系統(tǒng)腫瘤，同時(shí)在肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌中也有表達(dá)，目前認(rèn)為是結(jié)直腸癌的特異性腫瘤標(biāo)志物[7]。CA199即唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖Ⅱ，是一種存在于細(xì)胞膜的糖脂，最初在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌、食管癌、膽囊癌中高表達(dá)，尤其對(duì)胰腺癌診斷具有較高特異性，也是目前診斷胰腺癌的首選指標(biāo)[8]。SCC是分布于肺、頭頸、子宮等鱗狀上皮細(xì)胞癌細(xì)胞質(zhì)中的一種糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞中參與腫瘤的生長，是一種特異性較好的鱗癌腫瘤標(biāo)志物，目前常用于鱗狀上皮細(xì)胞癌的診斷與病情監(jiān)測[9]。CYFRA21-1屬于細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，在消化道腫瘤、乳腺癌、宮頸癌中均有表達(dá)，目前被認(rèn)為對(duì)檢測肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要價(jià)值[10]。本研究結(jié)果表明：食管癌組CEA、SCC、CYFRA21-1表達(dá)水平高于對(duì)照組，這與劉巧艷和張靜的研究結(jié)果相似[11-12]。在臨床分期方面，Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者CEA、CYFRA21-1表達(dá)水平高于Ⅰ～Ⅱ期。這與2014年甘建春等[13]針對(duì)胃癌患者3種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測中，Ⅲ～Ⅳ期高于Ⅰ～Ⅱ期的結(jié)果相似。在不同分化程度水平中比較發(fā)現(xiàn)，SCC、CYFRA21-1表達(dá)水平在低分化、中分化、高分化3組之間逐步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zhang等[14]在多種腫瘤標(biāo)志物對(duì)食管癌的診斷價(jià)值的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)：食管癌患者血清多種腫瘤標(biāo)志物水平與食管癌分化程度呈反比，與本研究結(jié)果相一致。在食管癌組腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測敏感度與特異度結(jié)果中，單項(xiàng)檢測CYFRA21-1顯示出較高特異度，為93.84%，但是敏感度與準(zhǔn)確度較低，分別為33.28%、42.73%。此外，CEA、CA199、SCC單項(xiàng)檢測對(duì)食管癌的診斷特異度分別為：90.46%、87.37%、85.61%；敏感度分別為：29.34%、26.49%、31.57%；準(zhǔn)確度分別為33.56%、30.28%、37.39%。而4項(xiàng)聯(lián)合檢測對(duì)食管癌診斷的特異度為72.45%，敏感度為79.55%，準(zhǔn)確度為91.26%。雖然特異度不及單項(xiàng)檢測對(duì)食管癌的診斷水平高，但是4項(xiàng)聯(lián)合檢測敏感度與準(zhǔn)確度明顯優(yōu)于單項(xiàng)檢測。因此，CEA、CA199、SCC、CYFRA21-1聯(lián)合檢測可以提高食管癌早期篩查時(shí)的檢出率，并建議對(duì)腫瘤標(biāo)志物高表達(dá)患者進(jìn)一步完善胃鏡、影像學(xué)、病理學(xué)等相關(guān)檢查，提高準(zhǔn)確度。

由于我國食管癌病理類型中鱗狀細(xì)胞癌在病理類型中占比90%[15]，本研究食管癌組患者以鱗癌為主，未進(jìn)行不同病理類型與腫瘤標(biāo)志物關(guān)系分析，因此下一步將擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多維度分析。