癌結節在局部晚期胸段食管鱗癌術后患者中的預后價值

夏萬里，康 梅，朱禮陽，張 麗，葉冬梅，武利君，汪義純

我國是食管癌的高發區，約占全球發病率的一半，且以胸中段及鱗癌為主[1]。手術仍然是可切除食管癌的主要治療方法，然而單純手術治療的5 a總生存率(overall survival，OS)較低，在40%以下[2]。篩查影響預后的高危因素對指導臨床治療有重要的指導作用，因此既往有較多的相關研究。大部分研究表明T分期、N分期、TNM分期、脈管癌栓、神經侵犯、輔助治療等可能是影響食管癌術后預后的重要因素，但不同的研究，結果不盡相同[3-6]。

癌結節(tumor deposits，TDs)在結直腸癌或胃癌中常有報道，且與預后密切相關[7-8]。因此在結直腸癌及胃癌中，TDs已作為分期的一部分[9]。臨床中TDs在食管癌術后病理中亦有發現，但在已發表的臨床研究中報道較少，與食管癌根治術后的預后作用尚不肯定，因此分期中亦未對TDs進行特別的說明。基于此，作者回顧性分析了安徽醫科大學第一附屬醫院行根治性手術的局部晚期胸段食管鱗癌術后患者的臨床資料，旨在評估TDs的預后作用，指導這類患者更加合理地臨床診療，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 資料來源收集安徽醫科大學第一附屬醫院2010年6月至2017年6月進行根治性手術的胸段食管鱗癌患者的臨床資料，然后通過全面檢索，統計分析所有pT2-4aN0M0/T1-4aN1-3M0(AJCC第8版TNM分期)的患者，并滿足以下入選標準：①接受根治性食管切除加二野或三野淋巴結清掃；②術前及術后復發前均未接受放療和/或化療等抗腫瘤治療；③可獲取明確的生存記錄。排除標準為：①病理記錄不清；②二發或多發腫瘤；③術后1個月以內死亡者；④復發情況不詳者。

1.2 TDs的定義目前對于TDs的定義仍然缺乏固定的標準。因此我科參照第8版AJCC 腫瘤TNM分期標準中的定義，將TDs定義為遠離原發腫瘤邊緣的器官或淋巴結周邊脂肪組織中的癌細胞聚集。淋巴結外侵犯和淋巴結被囊侵犯的患者需要排除在TDs患者的診斷中。

1.3 復發診斷標準淋巴結復發的診斷標準：①淋巴結短徑≥10 mm(氣管食管溝≥5 mm)，或同一區域內出現3個以上淋巴結，或淋巴結出現壞死、包膜外侵；②氣管旁溝淋巴結短徑<5 mm，但伴有聲音嘶啞或聲帶麻痹者；③隨訪的動態比較中，前后影像學的變化(如CT顯示淋巴結有明顯增大、增多或新發現的淋巴結)；④有細胞學或病理證實為轉移；⑤PET-CT提示SUV≥2.4。吻合口復發的診斷標準：①胃鏡病理證實；②PET-CT并結合癥狀提示考慮復發。遠處轉移診斷標準：包括肝、肺、骨及其他部位的轉移。主要為動態隨訪過程中的新發病灶，表淺部位的轉移盡量有細胞學或病理學證實。

1.4 隨訪術后前2 a內2～4個月隨訪1次，后續每0.5 a左右隨訪1次。術后主要隨訪內容：食管鋇餐片，胸部CT平掃+增強，腹部及頸部CT平掃+增強或B超(如B超提示異常者再進一步檢查)。門診及電話隨訪是主要的方式，部分患者根據戶籍查詢系統了解其生死情況。截止隨訪時間為2020年4月。

1.5 統計學方法所有數據采用SPSS 22軟件進行分析。對計數資料的比較行χ2檢驗，生存曲線分析采用Kaplan-Meier方法，并使用Log-rank檢驗，生存危險因素進行Cox回歸模型分析。總生存期(overall surnival, OS)定義為從手術時間至死亡或最后隨訪日期，無病生存(disease free survival，DFS)定義為從手術時間至任何部位的腫瘤復發、死亡或最后隨訪日期，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本信息最終納入符合要求的患者322例。其中男性252例(78.26%)，年齡39～82歲，中位年齡64歲，N0患者占34.35%(175例)。總計發現有TDs的患者17例(5.28%)，且年齡、T分期、N分期、TNM分期不同，TDs發生率有差異，P值分別為0.014、0.015、<0.001及<0.001，詳見表1。

表1 納入患者臨床病理特征 例(%)

2.2 生存情況全組患者的中位OS和1、3、5 a總生存率分別為36個月、81.24%、48.93%、35.19%； 中位DFS和1、3、5 a DFS率分別為17個月、56.99%、26.67%及16.83%，分別見圖1A及圖1B。有TDs及無TDs患者的中位OS和1、3、5 a總生存率分別為14個月、52.94%、23.53%、5.88%及37個月、82.83%、50.36%、36.89%，差異有統計學意義(P<0.001)；中位DFS和1、3、5 a DFS率分別為2個月、11.76%、0.00%、0.00%及18個月、59.52%、28.16%、17.78%，差異有統計學意義(P<0.001)，詳見圖2A及圖2B。

圖1 全組患者的OS(A)及DFS(B)曲線

圖2 患者有無癌結節的OS(A)及DFS(B)曲線

2.3 影響生存的危險因素將納入的臨床病理學因素首先進行Cox單因素回歸分析，其結果見表2。由表可見性別、病理T分期、病理N分期、病理TNM分期、有無神經侵犯、有無TDs癌結節是影響OS的危險因素，P值分別為0.025、<0.001、<0.001、<0.001、0.012及<0.001；病理T分期、病理N分期、病理TNM分期、有無神經侵犯、有無TDs是影響DFS的危險因素，P值分別為<0.001、<0.001、<0.001、0.021及<0.001。對上述有統計學意義的參數再納入Cox多因素分析(直接進入的方法)，其結果見表3。可以發現病理TNM分期和TDs既是影響OS的獨立預后因素(P值分別為0.017和0.047)，也是影響DFS的獨立預后因素(P值分別為0.046和<0.001)。

表2 影響OS及DFS的COX單因素分析

表3 影響OS及DFS的COX多因素分析

3 討論

食管癌總體治療效果不佳，隨著各種治療手段的不斷改進及新治療方法的出現，患者的生存得到了一定程度的提高，然而5 a生存率仍多在40%以下[2]。手術是局部晚期可手術切除食管癌的重要治療手段，但單純手術的療效欠佳。在CROSS試驗中[10]，單純手術組的中位OS和1、3、5 a總生存率分別為24個月、70%、44%和33%，中位DFS和1、3、5 a的無病生存率分別為16.2個月、54%、35%、27%，這與本研究入組患者的生存大致相仿。影響食管癌術后生存的因素較多，從臨床病理學特征到分子機制，是臨床診治及干預的重要參考，然而不同研究報道的結果不盡相同。在本研究中，除了關注常見的臨床病理學因素，還重點關注了TDs對術后生存的影響。

TDs最早在直腸癌中被報道[12]，后續在多種腫瘤中均有發現。然而TDs的定義一直在不斷修正，以前曾將其納入N分期或T分期中，最新的第8版AJCC腫瘤TNM分期將TDs定義為原發腫瘤淋巴引流系統中的癌細胞聚集，但是沒有明確的殘存淋巴組織且未發現血管壁或神經結構[13]。無論是在結直腸癌還是胃癌中，TDs都是不良的預后因素，其預后作用甚至超過了淋巴結狀態的影響。因此在結直腸癌和胃癌新的分期中，把TDs納入到了N分期，并建議強化其在TNM分期中的作用[9]。

TDs在以往的食管癌研究中很少有單獨報道，常被當作腫瘤淋巴結外侵犯進行研究，而且在食管癌相關分期中并未對其進行具體的區分。腫瘤的淋巴結外侵犯常被定義為腫瘤細胞通過淋巴結被囊向淋巴結周圍組織侵犯，包括了與原始淋巴結相連組織的受侵，也被稱為淋巴結被囊浸潤[14]。研究表明，腫瘤的淋巴結外侵犯會明顯影響食管癌術后患者的預后，并建議對這類患者給予更積極的治療[15-16]。有研究表明，除外TDs的淋巴結外受侵是食管癌遠處器官轉移和不良預后的重要預示指標[17]。

Shang等[18]回顧性分析了1044例經根治性切除的TxNxM0食管癌患者資料，結果發現96例 (9.2%)有TDs，多為分期較晚的患者且在各分期中較無TDs組預后明顯更差(P<0.001)。在本研究中TDs的發生率為5.27%(17/322)，且同樣隨病理T分期、病理N分期及病理TNM分期的增高而增加(均P<0.001)。另外在本研究中，<65歲患者TDs的發生率明顯高于65歲及以上患者(P=0.014)，這在既往研究未見有報道，究其原因可能與年輕患者腫瘤轉移傾向更高有關。另外，在本研究中，無論是OS還是DFS，有TDs與無TDs組存在明顯的差異(P<0.001)，且是獨立的預后因素，提示對該類患者應按更高級別分期對待。

綜上所述，本研究發現TDs的發生率與年齡、病理T分期、病理N分期及病理TNM分期有關，且TDs是影響局部晚期食管鱗癌根治術后OS及DFS的獨立預后因素。由于有TDs的患者術后預后較差，在臨床上對該類患者應制定更加合理的分期標準并給予積極的治療。本研究樣本仍然較小，需要更大樣本的臨床實驗進一步證實。