中藥炮制傳統工藝九蒸九曬的調研、優化及評價

滕杉杉，孫 震，邱 野，袁 博，王 寧

（1.長春中醫藥大學藥學院，長春 130117；2.吉林大學生命科學學院，長春 130012；3.吉林大學第一醫院泌尿外科，長春 130021；4.香港大學李嘉誠醫學中醫藥學院，香港 999077）

在中藥炮制的過程中，中藥的藥性能夠隨成分變化而發生改變，取利去害，更安全和有效地發揮其有利作用[1]。某些中藥材經過歷史演變及經驗積累，根據其本身特點出現了特有的九蒸九曬的炮制方法，九蒸九曬對于不同中藥材有著不同的影響，多數可以減小或去除其毒性，提升藥物口感，并增長或改變其藥效。例如中醫認為九蒸九曬炮制過后，何首烏可增強補肝腎益精血等功效[2]。除此之外，藥材九蒸九曬后還可避免感染黃曲霉菌，保障用藥安全性[3]。九蒸九曬積累了過往中醫學者的智慧與經驗，凝聚了我國幾千年來持續發展的中醫理念。然而由于市面上九蒸九曬藥材傳統和現代炮制工藝不統一，造成了其質量的不均一，影響治療效果。只有建立健全九蒸九曬藥材市售炮制品的客觀質量評價體系，才能有助于中藥材九蒸九曬走向現代化和國際化。

1 何首烏九蒸九曬

1.1 何首烏炮制研究進展

何首烏（Polygonum multiflorumThunb）是一味常見的貴細中藥材，中醫學中應用極為普遍，具有補益精血作用，經現代研究表明，何首烏的九蒸九曬品與其生品在成分和含量方面存在很大的差異，且生何首烏經九蒸九曬炮制后的肝毒性明顯降低，炮制后可以烏須發、強筋骨、補肝腎，具有良好的滋補作用。何首烏主要炮制工藝經過了由修制、黑豆汁制到九蒸九曬的演變過程。近二十年藥典中，何首烏炮制方法并未有大的改動，多用蒸法和燉法，或用黑豆汁拌蒸或燉，并無明確的工藝參數，且少有反復蒸曬的要求。

1.2 何首烏中蒽醌類成分研究

何首烏經炮制前其蒽醌類化合物含量較多，蒽醌類的變化主要與大黃素、大黃素甲醚2種成分相關[5]，這些成分具有不耐高熱的特點，因此其含量可以隨著炮制時間延長而下降。查閱文獻發現在不同的實驗條件下游離蒽醒的含量變化是不同的。研究發現游離蒽醍含量在三蒸三曬前先上升，再下降至第七次蒸曬后含量又有一次不顯著的提高。大黃素被認為是瀉下作用和肝毒性的原因之一[6]，中醫學者認為正是由于九蒸九曬過程可以除去其致瀉成分，從而使得何首烏的滋補功效在炮制后更為明顯。這提示我們在建立何首烏的控制質量標準時需要對何首烏游離蒽醌含量也設定一套完整的標準方案。

表1 何首烏九蒸九曬工藝古代文獻考證

1.3 何首烏中多糖類成分研究

何首烏中多糖含量較高，在炮制過程中多糖含量先下降后上升再下降，總體呈現升高趨勢。何首烏多糖有著較良好的抗氧化作用，在提升免疫系統功能及抗衰老方面也具有著重要意義。有研究表明何首烏多糖和枸杞多糖聯用其顯著的協同抗衰老作用[7]。利用亞急性衰老小鼠模型，表明炮制后何首烏多糖類成分可提高抗氧化酶活性[8]。

1.4 何首烏中二苯乙烯苷成分研究

何首烏中特有成分二苯乙烯苷是2015版《中國藥典》規定檢測何首烏的定量指標。二苯乙烯苷經研究證實其抗氧化作用較好，固發功能目前也受研究者所矚目，同時其在神經保護及抗動脈粥樣硬化方面也具有著重要意義。低濃度的二苯乙烯苷還會增加黑素細胞的黑素合成及酪氨酸活性，但同時二苯乙烯苷也被認為是肝損傷原因之一[9]。有研究表明六蒸六曬之后二苯乙烯苷含量方才達到藥典規定，之后的蒸曬對二苯乙烯苷影響不大，其含量趨于穩定[10]。

1.5 何首烏質量控制指標

綜上，炮制過程會對二苯乙烯苷、大黃素、大黃素甲醚和何首烏多糖的含量產生變化，而這些主要成分的含量對何首烏藥變化起到了重要影響，因此作為何首烏的質量檢測指標比較適合。研究表明何首烏中的化學成分在蒸曬6次后各有效成分逐漸趨于穩定，因此蒸曬六次被認為何首烏的適合炮制次數，蒸曬6次后的制品中含有更少量的二苯乙烯苷，多糖含量升高；總蒽醌含量基本一致而游離蒽醌升高，且結合蒽醌低于九蒸九曬品。

2 地黃九蒸九曬

2.1 地黃炮制研究進展

我國古代文獻多有強調地黃（Rehmannia glutinosa Libosch）九蒸九曬炮制品以“光黑如漆，味甘如飴”者為佳，中醫認為炮制可降低地黃苦寒之性，變成甘溫滋補的佳品。經炮制過的地黃在臨床上主要起到補腎納氣之功效，可與其他溫補腎氣的藥物聯用能發揮較大作用，也可配伍溫補脾胃的藥物，緩解脾胃虛弱、虛氣郁滯等證，起到補陰血、養脾胃的效果[11-12]。

2.2 地黃中環烯醚萜苷類化合物成分研究

環烯醚萜苷類化合物是地黃的主要活性成分，性質活潑，多形成化合物，在炮制的過程中會有不同程度的降解，結合糖數越多越穩定[13]。作為地黃中環烯醚萜苷主要成分的梓醇被認為是鮮地黃清涼補血，養陰生津的原因之一。除此之外，梓醇被報道具有穩定性較差的特點，梓醇在炮制的過程中由于性質不穩定，會發生降解或者生成其他產物，含量不斷降低[14]。有研究發現梓醇的含量與蒸制溫度及輔料均存在較大的關聯性。

表2 地黃九蒸九曬工藝古代文獻考證

2.3 地黃中多糖類成分研究

根據文獻查閱，地黃多糖有著較良好的抗氧化作用，在提升免疫系統功能方面有著重要作用[16]。在蒸制過程中，地黃多糖的含量明顯降低，原因之一是地黃多糖會隨著九蒸九曬過程的持續而水解成單糖，使得地黃多糖在炮制過程中消耗造成含量的降低[17]。

2.4 地黃中美拉德產物成分研究

地黃九蒸九曬的過程中會發生特殊的美拉德反應，該過程中地黃多糖與蛋白質發生反應會生成5-羥甲基糠醛（5-HMF）。5-HMF主要由單糖類化合物脫水生成，其含量會先增加后逐步下降[15]，5-HMF的作用存在爭議，其具有致敏性和神經毒性等，也還具有其他有益的生物活性，研究表明5-HMF對小鼠急性肝損傷具有保護作用，利用小鼠模型，表明美拉德反應生成的5-HMF可提高血管內皮細胞的保護能力，同時還會改善血液微循環，被認為是5-HMF具有滋陰補腎作用的原因之一。

2.5 地黃質量控制指標

綜上，梓醇、地黃多糖以及5-HMF對地黃的生物與藥理活性影響較大，將它們當做質量檢測指標比較適合。研究表明酒蒸法制熟地黃樣品中化學成分的差異性比清蒸法更顯著[18]。在古法地黃九蒸九曬的炮制過程中，通常應用黃酒當做炮制輔料使地黃炮制后的功效提升明顯，因此認為炮制過程中添加酒作為輔料會達到更好的效果。

3 黃精九蒸九曬

3.1 黃精炮制研究進展

我國古代文獻多有強調黃精（Polygonatum sibiricumRed.）經過九蒸九曬后黃精可改善其“刺入咽喉”之感，使其更容易服用。生品黃精會產生大腦皮層細胞毒性，現代研究證明，這種毒性主要來源于黃精多糖，而經九蒸九制炮制過后，可以提升黃精的食用口感，并對降低黃精毒性具有重要意義，同時炮制增強了藥物補脾潤肺、補腎之功效。

3.2 黃精中多糖類成分研究

黃精多糖對機體免疫功能有著明顯提高，同時具有降血糖，抗腫瘤，神經保護以及抗菌等功效[19-21]。在黃精的九蒸九曬過程中，由于水分減少黃精總多糖含量會先增加，但是黃精的黏液質多糖會隨著九蒸九曬過程的持續而水解成單糖，使得黃精多糖在炮制過程中消耗造成含量的降低?，F代研究表明，生品黃精多糖會產生大腦皮層細胞毒性，所以若黃精多糖能夠發揮最大的功效，控制炮制的條件和次數顯得尤為重要。

3.3 黃精中甾體皂苷成分研究

根據文獻查閱，黃精中含有的甾體皂苷有著較良好的降血脂作用，黃精中含有的甾體皂苷主要為薯蕷皂苷，在抗血小板聚集以及抗腫瘤等方面有著重要意義。黃精九蒸九曬過程中前四次蒸曬黃精總皂苷量會增加后趨于穩定[22]。研究認為，薯蕷皂苷元是其他許多皂苷元的前體，炮制條件對薯蕷皂苷元產生極其重要的影響。

3.4 黃精中美拉德產物成分研究

黃精炮制的過程中發生美拉德反應生成5-羥甲基麥芽酚（DDMP），5-HMF等產物[23]。5-羥甲基麥芽酚在炮制過程中先上升后會繼續轉化成其他如5-HMF等化學成分而使得其含量下降[24-25]。在黃精的九蒸九曬過程中，由于持續的美拉德反應5-HMF含量先呈逐漸增大趨勢，但是七蒸七曬后，由于蒸制的時間過長、溫度過高黃精的5-HMF會隨著九蒸九曬過程的持續而遭到結構的破壞，使得5-HMF在炮制過程中消耗造成含量的降低[26]。

表3 黃精九蒸九曬工藝古代文獻考證

3.5 黃精質量控制指標

對于黃精的炮制方法的優化，有研究針對熱河黃精九蒸九曬的炮制方法發現四蒸四曬至五蒸五曬多糖含量變化平穩、口感佳、色澤好，綜合考慮為最佳蒸曬次數[27]。施大文等改進后的黃精炮制方法為：武火蒸2 h后淋水至透，再蒸2 h后熄火悶潤1夜，80℃烘干，認為該法不僅節省了時間，黃精成品形狀也能達到要求[28]；以上方法雖然減少了黃精的炮制時間，簡化了炮制步驟，但是對于黃精炮制后的藥效卻沒有進行深入的探討，所以若想建立黃精的最優炮制的方法，需要結合黃精多糖、薯蕷皂苷元、5-HMF以及5-羥甲基麥芽酚成分含量分析和具體藥效來定制。

4 小結

中藥的炮制作為中藥發揮作用的重要環節，對炮制方法進行合理的把控監管顯得極其重要。即使針對同一藥物而言，沒有一套完整統一的實施方案，導致了古代藥師們及現代的學者對九蒸九曬的理解和操作方式各不相同，得出的藥效結果或分析結果也不盡相同。同時，在中藥材的炮制過程中，中藥的藥效會隨成分的改變而變，現代的研究對其中某些成分的并不了解，各個學者的意見也不統一，很多都缺少臨床上的依據。例如中藥炮制的過程中發生美拉德反應生成5-HMF既具有藥理活性，具有抗氧化及改善血液流變學等作用，同時又具有一定刺激性和毒副作用，而5-HMF應該控制在什么范圍卻沒有確定的標準。因此為了中藥材能發揮其最大功效的同時保證其臨床用藥的安全性，需要結合炮制過程中化學成分的變化，來制定其質量控制標準。