沙庫巴曲纈沙坦聯合美托洛爾對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及血清sST2、AngII、IGFBP7水平的影響

田瑞兆，張春林，楊鵬，王莉

(1.甘肅省腫瘤醫院重癥醫學科；2.甘肅省醫學科學研究院放療科，甘肅 蘭州 730050)

多數冠心病患者發展到后期會出現心功能下降并發慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)，致殘、致死風險增加[1]。隨著社會老齡化的加劇，冠心病合并CHF已成為全球性的健康問題，不僅占據過多的醫療資源，還加劇了患者及其家庭負擔。藥物是治療冠心病CHF的主要手段，經過幾十年的探索，臨床已形成系統的用藥方案：金三角藥物[β受體阻滯劑+血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)+醛固酮受體拮抗劑]+改善癥狀藥物(利尿劑、正性肌力藥、擴血管藥物等)，雖然能夠控制病情發展但療效欠佳[2]。交感神經系統(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)、鈉尿肽系統(natriuretic peptides，NPs)異常激活是心力衰竭(heart failure，HF)發生發展的重要機制之一，其中SNS及RAAS長期過度激活會帶來不利影響，NPs激活則發揮有利作用，可增加外周血管收縮及心臟泵血功能[3]。對此，臨床研發了一種新型的抗HF藥物-血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，沙庫巴曲纈沙坦為其代表性藥物，具有抑制血管緊張素II(angiotensin II，AngII)受體及腦啡肽酶的雙重作用，對射血分數降低的HF具有較好的效果[4]。最新研究[5-6]發現，可溶性生長刺激表達基因2(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)蛋白、胰島素樣生長因子結合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7)在HF患者血清中異常表達，可能與HF發展進程有關。本研究將沙庫巴曲纈沙坦與美托洛爾聯合用于治療冠心病CHF，并探討其對患者心功能及血清sST2、AngII、IGFBP-7水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2021年1月甘肅省腫瘤醫院診治的100例老年冠心病CHF患者，按照治療方案不同分成觀察組和對照組，每組各50例。納入標準：(1)經冠狀動脈造影確定為冠心病，且符合CHF臨床診斷標準[7]；(2)年齡18～80歲；(3)心功能分級為II～IV級；(4)既往未服用過沙庫巴曲纈沙坦；(5)知情同意。排除標準：(1)心、肝、腎功能嚴重異常者；(2)急性心梗所致的CHF者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)精神異常且影響溝通者；(5)對治療藥物不耐受者。兩組患者性別、年齡、美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已通過本院醫學倫理委員會批準，所有患者對研究內容知情。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均給予常規基礎治療，如服用硝酸酯類藥物、利尿劑及β受體阻滯劑等。對照組β受體阻滯劑選擇酒石酸美托洛爾片(石家莊以嶺藥業股份有限公司)，初始劑量6.25 mg/次，2次/d，之后根據患者病情酌情加量，每天總劑量不超過100 mg。觀察組在對照組的基礎上加服沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG)，初始劑量25 mg/次，2次/d，之后根據患者病情及耐受性調整劑量，最終劑量為100 mg/次，2次/d。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標

于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀測量患者左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)及肱動脈血流介導血管舒張功能(FMD)；應用酶聯免疫吸附法檢測患者血清內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)及sST2、AngII、IGFBP7 水平。同時，記錄兩組治療期間發生的不良反應情況。

1.4 療效評定

根據臨床癥狀及心功能改善幅度評定療效：患者臨床癥狀明顯好轉，心功能改善幅度≥2級為顯效；患者臨床癥狀有好轉，心功能改善幅度=1級為有效；患者臨床癥狀無變化或惡化，心功能無改善為無效?？傆行?(顯效數+有效數)/總例數。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率高于對照組(92.00%vs.74.00%)，差異有統計學意義(χ2=5.741，P=0.017)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 心功能比較

治療前，兩組患者心功能指標LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF升高，LVEDD、LVESD降低，且觀察組LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較

2.3 血管內皮功能比較

治療前，兩組患者血管內皮功能指標FMD、ET-1、NO比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組FMD、NO升高，ET-1降低，且觀察組FMD、NO高于對照組，ET-1低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血管內皮功能比較

2.4 血清sST2、AngII、IGFBP7水平比較

治療前，兩組血清sST2、AngII、IGFBP7水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組sST2、AngII降低、IGFBP7升高，且觀察組sST2、AngII低于對照組，IGFBP7高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血清sST2、AngII、IGFBP7水平比較

2.5 不良反應比較

觀察組不良反應發生率與對照組相比(16.00%vs.12.00%)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化形成斑塊所引發的一種心血管疾病，具有較高的致殘率和致死率。不穩定的動脈斑塊易誘發急性心肌梗死、急性腦卒中等冠脈事件，而穩定性伴斑塊則會隨著病情進展，造成心肌細胞缺血缺氧，從而使左心室發生重構，心臟泵血功能下降，出現CHF癥狀[8]。冠心病合并CHF已成為中老年患者主要致死原因，應加以重視[9]。

血流動力學障礙、神經內分泌系統異常激活是CHF基本機制，其中血流動力學障礙主要表現為心搏出量下降、肺循環淤血，神經內分泌系統則以SNS及RAAS異常激活為主[10]。因此，治療冠心病CHF的關鍵是抑制交感神經活性、增強心肌收縮力。美托洛爾是臨床常用的β受體阻滯劑，可阻斷心臟β1受體，降低交感神經活性，改善心功能，是治療冠心病CHF的基石。本研究顯示，觀察組總有效率、LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦聯合美托洛爾能夠提高老年冠心病CHF治療效果，進一步改善患者心功能。沙庫巴曲纈沙坦與美托洛爾聯用不僅可以增強血管緊張素受體拮抗作用，還能通過增加NPs濃度調控心功能[11]。

血管內皮是機體最大的內分泌腺，其最重要的作用為穩定血管，與冠心病、CHF的發生發展密切相關[12]。FMD可通過股動脈反映機體血管內皮功能，ET-1及NO是調節血管收縮/舒張的主要因子，對血管內皮功能的評估有重要意義[13]。本研究發現，沙庫巴曲纈沙坦能夠進一步改善患者血管內皮功能，其可能通過提高血漿NPs濃度，從而發揮調控血管內皮功能的作用。ST2是心肌細胞受機械牽拉刺激后產生的一種蛋白，屬于IL-1的受體，其可溶性形式可與跨模型競爭性結合IL-33，從而阻礙IL-33保護心臟，sST2濃度過高會增加CHF患者預后風險[14]。AngII是患者神經內分泌系統過度激活分泌的一種因子，是臨床評估心功能及心室重構的重要指標[15]。近年研究[16]發現，IGFBP7在射血分數保留的心衰患者血清中呈高表達，可能參與了心肌老化、心肌僵硬、心臟舒張功能障礙等病理過程。本研究中，觀察組sST2、AngII低于對照組，IGFBP7高于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦可能通過調節這些因子的表達發揮治療作用。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，說明沙庫巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦與美托洛爾聯合治療冠心病CHF療效顯著，不僅能改善患者心功能及血管內皮功能，還能調節血清sST2、AngII、IGFBP7的表達，同時具有較高的安全性。