達格列凈與吡格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對胰島素敏感性和胰島α和β細胞功能的影響

黎俏潔

(海南醫學院第二附屬醫院內分泌科，海南 海口 570100)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是因胰島素抵抗(IR)或胰島功能不足而導致的血糖水平持續過高，若血糖長期控制不佳，則易因血管、神經等并病變而累及心臟、眼睛、腎臟等器官，增加患者生理、心理及經濟負擔[1]。T2DM尚無根治手段，但可經健康行為、藥物治療來控制病情進展。二甲雙胍為T2DM治療一線用藥，具有控糖效果好、不會引發低血糖及不促進脂肪合成等優點[2]，但難以改善患者胰島素分泌不足的狀態，故有學者[3]建議將多藥聯合應用，以期增強療效。吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，屬胰島素增敏劑，可通過激活過氧化物酶增殖活化受體γ(PPAR-γ)來調節胰島素相關基因的表達，并可降低IR，達到降糖目的[4]。達格列凈為鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，是一種非胰島素依賴型降糖藥，可通過促進糖尿排泄來降低血糖[5]。但關于達格列凈、吡格列酮治療T2DM的療效比較臨床報道較少。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年6月海南醫學院第二附屬醫院收治的T2DM患者為研究對象，依據治療方法不同分為達格列凈組和吡格列酮組，每組各50例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)確診為T2DM；(2)入組前規律使用二甲雙胍(1.5g/d)≥1個月進行藥物洗脫；(3)知情同意參與研究，且治療配合度高。排除標準：(1)對本研究藥物過敏或存在使用禁忌者；(2)合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、急慢性感染、惡性腫瘤或其他影響糖脂代謝的內分泌疾病、血液系統疾病者；(3)合并糖尿病急性并發癥者；(4)妊娠或哺乳期婦女。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

達格列凈組：達格列凈片(Astra Zeneca Pharmaceuticals LP)，10 mg/次，1次/d，餐前口服；鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司)，0.5 g/次，3次/d，隨餐口服。吡格列酮組：鹽酸吡格列酮片(Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant)，30 mg/次，1次/d，餐前口服；二甲雙胍用法同達格列凈組。療程均為6個月。

1.3 觀察指標

(1)血糖控制情況：使用全自動生化分析儀(BS2000M)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)；(2)血脂水平：使用全自動生化分析儀(7600-110)檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；(3)胰島素抵抗及胰島素敏感性：用化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術檢測胰島素敏感性，即葡萄糖輸注率(GIR)；(4)胰島α和β細胞功能：采用用標準餐試驗檢測胰島細胞功能；放射免疫法檢測胰島素、胰高血糖素；以胰高血糖素曲線下面積(AUCglc)評價胰島α細胞功能，以早相胰島素分泌指數(I30/G30)、胰島素分泌曲線下面積(AUCins)評價胰島β細胞功能。I30/G30=(胰島素餐后30 min-FINS)/(血糖餐后30 min-FPG)；(5)不良反應發生情況：包括胃腸道不適、泌尿系統感染、水腫、低血糖等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制情況比較

治療前，兩組患者FPG、2hPG、HbAlc水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者FPG、2hPG、HbAlc水平均較治療前降低(P<0.05)，且達格列凈組低于吡格列酮組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖控制情況比較

2.2 兩組患者血脂水平比較

治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低(P<0.05)；且達格列凈組低于吡格列酮組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血脂水平比較

2.3 兩組患者胰島素抵抗及胰島素敏感性比較

治療前，兩組HOMA-IR、GIR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者HOMA-IR較治療前降低(P<0.05)，且達格列凈組低于吡格列酮組(P<0.05)；GIR較治療前升高(P<0.05)，且達格列凈組高于吡格列酮組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組胰島素抵抗及胰島素敏感性比較(±s)

2.4 兩組患者胰島α和β細胞功能比較

治療前，兩組胰島α和β細胞功能指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者AUCglc均較治療前降低(P<0.05)，I30/G30、AUCins則較治療前升高(P<0.05)，且達格列凈組高于吡格列酮組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組胰島α和β細胞功能比較

2.5 不良反應

治療期間，達格列凈組發生胃腸道不適2例、泌尿系統感染1例，不良反應總發生率為6.00%(3/50)；吡格列酮組發生胃腸道不適1例、水腫2例、低血糖1例，不良反應總發生率為8.00%(4/50)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P<0.05)。

3 討論

目前，臨床主要以應用胰島素增敏劑、減肥等方法來改善IR。二甲雙胍可通過促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用、抑制肝糖異生來發揮降糖作用；還可通過增加相關細胞表面的胰島素受體(InsR)數量來提高胰島素敏感性[6]。但二甲雙胍主要針對肝臟IR，單用效果往往不理想。吡格列酮可通過激活PPAR-γ來提高葡萄糖轉運子(GLUT)的作用，增強外周組織對葡萄糖的代謝能力，具有增加胰島素敏感性之效，主要針對外周IR[7]。有研究[8]發現，在二甲雙胍治療T2DM的基礎上增加使用吡格列酮可更顯著的增強胰島素敏感性，改善IR，控制血糖水平，這與兩種藥物對胰島素敏感性、IR的改善機制不同有關，聯合應用可發揮協同作用。達格列凈可通過抑制近曲小管重吸收葡萄糖，促使葡萄糖從尿液中排除來達到降糖目的，屬SGLT2抑制劑[9]。研究[10]顯示，達格列凈在降糖的同時還對患者體重、血脂等有明顯降低作用，減少肝臟脂肪堆積，可能是因為達格列凈可促使機體排除多余的葡萄糖，形成能量負平衡狀態，增加脂肪酸氧化，從而降低TG等血脂水平。Xu等[11]研究也證實，SGLT2抑制劑兼具降糖、降脂、減重、減輕IR等作用。本研究結果發現，達格列凈與吡格列酮聯合二甲雙胍對T2DM患者的血糖、血脂、IR、胰島素敏感性均有改善作用(P<0.05)，且達格列凈較于吡格列酮的優勢更大(P<0.05)，可能與達格列凈具有抗炎、減輕肝纖維化、抑制肝脂質合成、促進肝脂質分解等作用有關[12]。

胰島細胞功能異常是T2DM發生發展的中心環節，保護胰島細胞功能對控制疾病進展具有重要意義。既往研究[13]發現，吡格列酮可通過減輕糖毒性與IR來發揮對胰島β細胞的保護作用；還可經PPARγ依賴性機制來減輕炎癥因子造成的胰島β細胞損傷，保護胰島β細胞避免其凋亡[14]；另外，吡格列酮對血游離脂肪酸(FFA)的升高有逆轉作用，從而減輕胰島α細胞分泌胰高血糖素功能亢進狀態，從減輕脂毒性途徑來發揮胰島α細胞保護作用[15]。達格列凈也被證實有胰島β細胞保護作用，由于達格列凈的降糖機制與組織細胞的胰島素敏感性和胰島β細胞功能功能無關，可以快速降低患者機體血糖水平，使血糖在可控范圍內保持相對穩定的狀態，胰島β細胞可相對減少胰島素的分泌，得以休整，胰島β細胞功能得以顯著改善[16]；動物研究[17]也顯示，SGLT2抑制劑可明顯增加胰島β細胞的總量；還可且達格列凈的降脂、抗炎、促進GLP-1分泌等作用也可間接保護胰島β細胞。本研究發現，兩組AUCglc均較治療前降低(P<0.05)，I30/G30、AUCins則較治療前升高(P<0.05)，且達格列凈組I30/G30、AUCins高于吡格列酮組(P<0.05)，表明均可有效改善T2DM患者胰島α和β細胞功能，且達格列凈對T2DM患者胰島β細胞功能的改善更優異。另外，本研究還發現，兩組不良反應總發生率比較無明顯差異，均較輕微，表明兩種聯用方案均具有較好的安全性。但值得注意的是，達格列凈的主要降糖機制是將大量葡萄糖伴隨尿液排出，泌尿系統感染的風險相對更高，因而不建議存在反復性尿路感染、尿潴留等患者使用[18]。

綜上所述，在二甲雙胍治療T2DM的基礎上增加使用達格列凈或吡格列酮，均可有效降低患者血糖、血脂水平，改善IR與胰島素敏感性，增強胰島α和β細胞功能，但達格列凈聯合二甲雙胍的作用相對更好。