諾貝爾生理學或醫學獎
——我們來自哪里，何以與眾不同

王 芳

10月3日，瑞典當地時間11時30分，瑞典卡羅琳醫學院揭曉了2022年諾貝爾生理學或醫學獎。獎項授予著名遺傳學家斯萬特·帕博（Svante P??bo），以表彰他在已滅絕古人類基因組和人類進化的發現方面的突出貢獻。“我們來自哪里，我們與先人有什么關系？是什么讓智人與其他人類不同？”——對自身起源的興趣貫穿著人類發展的歷史。而帕博的貢獻在于一是對人類已經滅絕的近親尼安德特人（以下簡稱“尼人”）進行基因組測序，繪制出了尼人的基因組圖譜，其精度可以與現今人類基因組序列相媲美；二是發現了一種前所未知的古人類——丹尼索瓦人。

不僅如此，帕博的研究證實了在大約7萬年前，人類走出非洲后，曾與尼人和丹尼索瓦人發生了基因流動，導致這些已滅絕的古人類物種的某些基因至今仍然流淌在現代人類的身體中。這些古老的基因影響著人類對感染的免疫反應、適應高海拔環境的能力，乃至是生育能力。帕博的開創性研究還催生了一門新生學科“古基因組學”，通過揭示所有現存人類與已滅絕古人類之間的遺傳差異，為探索人類自身獨特性奠定了基礎。

瑞典遺傳學家斯萬特·帕博榮獲2022年諾貝爾生理學或醫學獎

“不可能完成的任務”

在諾貝爾獎的官方新聞稿里，將帕博對古人類的基因測序工作稱為“不可能完成的任務”。這是因為DNA的化學性質決定它易被降解，同時也會遭受現代人類甚至是細菌的DNA污染。想要找到少之又少的古代人類樣本，從中提取出本就所剩無幾的DNA，還要去除污染，確保結果的真實性，聽起來難度就很大。而這也是帕博初涉這一領域所遇到的巨大挑戰。

為了克服污染問題和結果真實性難題，帕博不遺余力地致力于開發、改進研究尼人DNA的方法。“首先，我們的DNA分析是在極其清潔的環境下進行的，以避免實驗室內引入DNA的污染。例如，在專用實驗室內提取DNA，實驗室設備皆要經過嚴格的消毒處理；每天用紫外線照射實驗室；實驗室人員必須穿防護服等。不難理解，這些措施仍不能消除已存在于樣品內的DNA污染，所以必須對DNA的受污染程度做認真的評估。業已證明，尼人基因組的大部分片段與現代人相近，但其線粒體DNA則與現代人之間存在一定差異。這樣，分析尼人線粒體基因組中不同于現代人的位點，即可評估樣品所提取線粒體DNA的污染程度，進而判斷此樣品線粒體DNA分析的有效性。一般說來，根據已知線粒體DNA的污染程度，尚可推算內源的核DNA含量。然而，由于線粒體DNA與核DNA的污染程度不一定相同，為了確保分析的可靠性，通常還需要采用其他方法驗證核DNA的污染程度……”

復原的丹尼索瓦少女畫像

雖然困難重重，但在多年努力下，帕博建立起一套嚴苛的標準，并借助新興的生物學的聚合酶鏈反應（PCR）技術，通過一塊4萬年前的古人骨頭，第一次成功測出尼人的基因序列。與現代人和黑猩猩的基因序列的對比分析表明，尼人的基因是獨特的。2010年，帕博領銜發表了首個尼人基因組序列。基因組序列對比分析表明，尼人和智人最近的共同祖先生活在大約80萬年前，此后尼人和智人發展為兩個獨立物種。通過進一步的研究，帕博還發現，尼人的DNA序列與來自歐洲或亞洲的同時代人類的DNA序列更相似，這意味著，尼人與智人在共存中發生了通婚，產生了基因流動。研究結果表明，在具有歐洲或亞洲血統的現代人類中，有1%到4%的基因組來自尼人。

發現丹尼索瓦人

在研究尼人DNA的過程中，帕博團隊還對一塊西伯利亞南部丹尼索瓦洞穴中的指骨碎片進行了基因測序，這塊指骨碎片的主人是一名來自4萬年前的小女孩。研究發現，她與尼人和現代人類的DNA序列都不同，屬于一種全新的古人類物種，因此將這一古人類命名為丹尼索瓦人。這項發現在學術界引起巨大反響。與來自世界不同地區的現代人類的DNA序列比較的結果表明，丹尼索瓦人和智人之間也發生了基因交流。這種基因流動首次出現在美拉尼西亞和東南亞其他地區的人群中，那里的現代人類攜帶了高達6%的丹尼索瓦人的基因組DNA。由此，人類開始對自身的演化歷史有了更清晰的認知。在智人遷出非洲后，至少有兩個已經滅絕的古人類曾在歐亞大陸繁衍生息過。尼人生活在歐亞大陸的西部，丹尼索瓦人居住在歐亞大陸的東部。當智人來到歐亞大陸，便與他們相遇并通婚。

全新的學科——古基因組學

帕博利用飛速發展的分子生物學技術，從化石中得到人類的全基因組序列，這是全球首次。所以，基于以上開創性研究，帕博促成了一門全新的科學學科——古基因組學。雖然誕生不過三四十年，但這門學科隨著生物技術的更迭發展，從基于分子克隆階段，到基于PCR階段，到目前已經發展為基于高通量測序階段。通過揭示區分所有現代人類和已滅絕人種的基因差異，古基因組學為研究到底是什么使我們成為獨特的人類提供了理論基礎。

2020年，新冠肺炎疫情暴發后，帕博發現帶有一項尼安德特人基因組的歐洲人更容易成為新冠重癥患者，這也揭示了帕博進行的古人類基因研究與現代生命科學的緊密聯系。

在中國，古基因組學的研究也在飛速發展，2020年，我國研究團隊發現丹尼索瓦人早在智人到來之前，在中更新世晚期就已經生活在青藏高原高海拔地區，并成功地適應了高寒缺氧環境。科研人員還在藏族人身上發現了丹尼索瓦人的基因片段，證明了丹尼索瓦人的基因使藏族人能夠更好地適應高原生活。

就像帕博的學生——來自中國科學院古脊椎動物與古人類研究所的付巧妹所說的那樣，古DNA研究絕不僅僅是材料和技術的競爭，關鍵還在于誰能從繁復的遺傳信息中敏銳性地發現問題，并找到解決問題的思路。這就需要研究者有廣闊的視野和非常強的洞察力。作為古基因組學的先驅和奠基者，帕博無疑是這方面的佼佼者。