益氣活血法治療經皮冠狀動脈介入術后氣虛血瘀證心絞痛的Meta分析與GRADE評價

劉 博，李天力，常佩芬

經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病的重要方法，但常規藥物治療后20%～33%的病人術后再發心絞痛[1]。PCI術后心絞痛屬于中醫學“胸痹”“心痛”范疇[2]，是中醫優勢病種之一[3]。既往研究顯示，常規西藥聯合中藥治療PCI術后心絞痛較單用西藥可顯著提高病人生活質量，降低心絞痛發作頻率[4]。《冠心病心絞痛介入前后中醫診療指南》指出，證候要素氣虛與血瘀貫穿冠心病PCI術后的始終[5]。張辰浩等[6]對801例冠心病PCI術后病人進行回顧性分析發現，氣虛血瘀證是PCI術后的主要證候。王曄[7]研究168例PCI術后心絞痛病人，結果顯示，氣虛血瘀證是PCI術后心絞痛的主要證型之一。已有多項以益氣活血為主要功效的中藥復方(或中成藥)聯合常規西藥對比單用西藥治療PCI術后氣虛血瘀證心絞痛的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，但關于Meta分析與GRADE證據質量分級的研究較少。本研究系統評價以益氣活血為主要功效的中藥復方(或中成藥)聯合常規西藥治療PCI術后氣虛血瘀證心絞痛的療效與安全性，以期為臨床決策提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 研究對象：PCI術后氣虛血瘀證心絞痛病人；干預措施：試驗組采用常規西藥(包括抗血小板藥物、調脂藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類等)聯合以益氣活血為主要功效的中藥復方(或中成藥)治療；對照組采用常規西藥治療或聯合其他西藥治療，包含或不包含安慰劑；主要結局指標：心絞痛療效、心電圖療效；次要結局指標：中醫證候療效、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)；安全性指標：治療期間出現的不良反應和不良事件；研究類型：RCT；文獻發表類型及語種不限。

1.2 文獻排除標準 數據不完整或存在嚴重錯誤；重復發表或數據重復；無明確的西醫(心絞痛)、中醫(氣虛血瘀證)診斷依據；含其他中醫證候，如氣虛痰瘀證；試驗組干預措施使用(包含)其他中醫治法，如益氣活血化痰法、滋腎活血法。

1.3 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang)、中文科技期刊數據庫(VIP)及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時間從建庫至2021年10月5日。中文檢索詞包括經皮冠狀動脈介入治療術后、PCI術后、冠心病PCI術后等；英文檢索詞包括percutaneous coronary intervention，Qi，angina pectoris 等。以CNKI檢索為例，檢索式如下：SU=(“經皮冠狀動脈介入治療術后”+“經皮冠狀動脈介入術后”+“PCI術后”+“冠脈支架植入術后”+“冠心病PCI術后”+“冠心病支架植入術后”+“介入術后冠心病心絞痛”+“冠心病介入術后”+“冠心病PCI術后再發心絞痛”+“冠脈支架術后”) AND FT=(“中藥”+“中醫藥”+“中醫”+“中西醫”+“益氣活血”+“氣虛血瘀”) AND FT=“隨機”。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據預先明確的納入與排除標準獨立篩選文獻，之后進行交叉核對，若存在分歧通過討論或與第3位研究者協商解決。具體步驟：首先將檢索的文獻導入文獻管理軟件NoteExpress(V3.5.0.9045)后自動查重，結合手動查重，剔除重復文獻；根據文獻標題和摘要進行初篩；最后對余下文獻進一步閱讀全文，完成文獻篩選。利用Excel提取納入文獻的基本特征。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane風險偏倚評價工具5.1.0[8]進行納入研究的偏倚風險評價，通過RevMan 5.3軟件實現。由2位研究者獨立進行，之后交叉核對，若存在分歧通過討論或與第3位研究者協商解決，以明確文獻偏倚情況與結果可靠性。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3進行Meta分析。連續型變量以均方差(MD)表示，二分類變量用相對危險度(RR)表示，區間估計均采用95%置信區間(95%CI)。采用I2值和Q檢驗判斷納入研究的異質性，若P>0.05，I2≤50%，表明異質性不明顯，采用固定效應模型(fixed-effect model，FEM)進行分析；若P≤0.05，I2>50%，表明異質性明顯，進一步采用敏感性分析或亞組分析等方法進行處理，當異質性來源不能用臨床異質性和方法學異質性解釋時，采用隨機效應模型(random-effect model，REM)進行分析。應用Stata 15.1軟件，采用Egger檢驗對結局指標的發表偏倚進行評價。以P<0.05為差異有統計學意義。

1.7 證據分級評價 按照GRADE證據分級系統進行證據質量分級，通過GRADE profiler 3.6軟件實現。GRADE證據質量分為高級、中級、低級及極低級[9]。以報道同一結局指標的文獻為證據，從偏倚風險[10]、不一致性[11]、間接性[12]、不精確性[13]、發表偏倚[14]5個方面對心絞痛療效、心電圖療效、中醫證候療效、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及不良反應共9項結局指標進行GRADE證據質量分級。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 檢索到中文文獻3 707篇、英文文獻5篇，共3 712篇。通過軟件及手動查重排除文獻1 342篇，閱讀文獻標題、摘要排除文獻2 300篇，閱讀全文排除文獻48篇，最終納入22篇文獻[15-36]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入22篇RCT文獻[15-36]，涉及1 437例PCI術后氣虛血瘀證心絞痛病人。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

(續表)

2.3 納入文獻的質量評價 共納入22篇文獻[15-36]。在評價隨機序列的產生方面，13篇文獻[16，18-19，21，26-27，30-36]采用隨機數字表法分組，評為低風險，9篇文獻[15，17，20，22-25，28-29]未說明具體隨機方法，評為不清楚；在評價分配隱藏方面，2篇文獻[30-31]報道了隨機數字的隱藏，評價為低風險；20篇文獻[15-29，32-36]未報道，評為不清楚；在評價實施者和參與者雙盲方面，2篇文獻[30，35]采用盲法，評為低風險；20篇文獻[15-29，31-34，36]未采用盲法，評為高風險。在評價結局評估中的盲法方面，22篇文獻[15-36]均未對結局評價實施盲法，評為高風險。在評價不全結局數據方面，22篇文獻[15-36]均未報道結果存在缺失值，評為低風險。在評價選擇性發表方面，2篇文獻[24，32]未根據預先設定的結局指標進行全部報道，評為高風險，20篇文獻[15-23，25-31，33-36]結局指標完整，評為低風險。在評價其他偏倚方面，22篇文獻[15-36]均未發現其他偏倚，評為低風險。納入文獻的偏倚風險見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛療效 10篇文獻[15，17-19，24，29，31，34-36]報道了心絞痛療效。異質性檢驗結果，I2=0%，P=0.97，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組在提高心絞痛療效方面優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI(1.17，1.39)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組心絞痛療效比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 11篇文獻[15，17-20，23-24，27，34-36]報道了心電圖療效。異質性檢驗結果，I2=0%，P=0.99，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組在提高心電圖療效方面優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.18，95%CI(1.08，1.28)，P=0.000 3]。詳見圖4。

圖4 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.3 中醫證候療效 17篇文獻[15-20，22-23，26-31，33，35-36]報道了中醫證候療效。異質性檢驗結果，I2=0%，P=0.71，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組在提高中醫證候療效方面優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.30，95%CI(1.22，1.39)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組中醫證候療效比較的森林圖

2.4.4 TC 14篇文獻[16-18，21，23，25，28-29，31-36]報道了TC。異質性檢驗結果，I2=91%，P<0.000 01。根據干預時間、服用調脂藥物劑量等進行亞組分析后未明確異質性來源；經逐一剔除，敏感性分析后發現，異質性主要來源于王懿等[17]、楊道闊[23]、楊榮來[25]、徐燕等[28]的研究，剔除4篇文獻后，Meta分析結果未發生改變，認為研究結論較可靠，異質性可能與研究間疾病的基線程度存在差異、使用不同中藥干預等有關，故采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：試驗組降低TC水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.52，95%CI(-0.77，-0.27)，P<0.000 1]。詳見圖6。

2.4.5 TG 12篇文獻[16-18，21，23，25，28-29，31，34-36]報道了TG。異質性檢驗結果，I2=93%，P<0.000 01。根據干預時間、服用調脂藥物劑量等進行亞組分析后未明確異質性來源；經逐一剔除，進行敏感性分析后發現，異質性主要來源于王懿等[17]、李雪磊[29]、宋藝璇[35]的研究，剔除3篇文獻后，Meta分析結果未發生改變，認為研究結論較可靠，異質性可能與研究間疾病的基線程度存在差異、使用不同中藥干預等有關，故采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：試驗組降低TG水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.35，95%CI(-0.50，-0.19)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組TG比較的森林圖

2.4.6 LDL-C 14篇文獻[16-18，21，23，25，28-29，31-36]報道了LDL-C。異質性檢驗結果，I2=80%，P<0.000 01。根據干預時間、服用調脂藥物劑量等進行亞組分析后未明確異質性來源；經逐一剔除，進行敏感性分析后發現，異質性主要來源于王懿等[17]、楊榮來[25]、李雪磊[29]的研究，剔除3篇文獻后，Meta分析結果未發生改變，認為研究結論較可靠，異質性可能與研究間疾病的基線程度存在差異、使用不同中藥干預等有關，故采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：試驗組在降低LDL-C水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.36，95%CI(-0.50，-0.22)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組LDL-C比較的森林圖

2.4.7 HDL-C 13篇文獻[17-18，21，23，25，28-29，31-36]報道了HDL-C。異質性檢驗結果，I2=88%，P<0.000 01。根據干預時間、服用調脂藥物的劑量等進行亞組分析后未明確異質性來源；經逐一剔除，進行敏感性分析后發現，異質性主要來源于王懿等[17]、趙欣等[32]、趙欣[33]、朱曉偉[34]、黃華力[36]的研究，剔除這5篇文獻后，Meta分析結果未發生改變，認為研究結論較可靠，異質性可能與研究間疾病的基線程度存在差異、使用不同中藥干預等有關，故采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：試驗組在提高HDL-C方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=0.11，95%CI(0.02，0.20)，P=0.02]。詳見圖9。

圖9 兩組HDL-C比較的森林圖

2.4.8 hs-CRP 9篇文獻[18，21，23，25，32-36]報道了hs-CRP。異質性檢驗結果，I2=89%，P<0.000 01。根據干預時間進行亞組分析后未明確異質性來源；經逐一剔除，進行敏感性分析后發現，異質性主要來源于白虹[18]、趙欣等[32]、黃華力[36]的研究，剔除這3篇文獻后，Meta 分析結果未發生改變，認為研究結論較可靠，異質性可能與研究間疾病的基線程度存在差異、使用不同中藥干預等有關，故采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：試驗組降低hs-CRP方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.31，95%CI(-1.79，-0.82)，P<0.000 01]。詳見圖10。

圖10 兩組hs-CRP比較的森林圖

2.4.9 不良反應 2篇文獻[20，34]報道了不良反應。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.25，95%CI(0.06，1.13)，P=0.07]。試驗組治療過程中2例病人出現不良反應，食欲下降1例，燒心1例；對照組治療過程中8例病人出現不良反應，面紅頭脹1例、食欲下降4例、腹瀉1例、頭暈1例，1例病人治療第2周時，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度異常(58 U/L)，治療第3周、第4周再次檢測后未見異常，期間未予停藥。

2.5 發表偏倚 對納入文獻最多的中醫證候療效(17篇文獻)利用Stata15.1軟件進行Egger 線性回歸檢驗，結果表明，結局指標中醫證候療效(P=0.441)不存在發表偏倚。詳見圖11。

圖11 Egger 線性回歸檢驗

2.6 證據等級評價 根據GRADE證據質量分級標準，判定結局指標心絞痛療效、心電圖療效為中級，中醫證候療效為低等級，TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP及不良反應均為極低級。詳見表2。

表2 納入文獻的GRADE證據結果

3 討 論

3.1 療效分析 Meta結果顯示，試驗組提高心絞痛療效、提高心電圖療效、提高中醫證候療效、改善血脂水平及降低hs-CRP方面均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

PCI術后再發心絞痛與支架內再狹窄、支架內血栓形成、冠狀動脈粥樣硬化進展、不完全血運重建、心外膜冠狀動脈收縮及冠狀動脈微循環障礙等有關[37]。根據臨床表現將PCI術后心絞痛歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”范疇[38]。辨證論治是中醫理論的核心，中西醫結合治療模式下因西醫治療手段不同，中醫辨證治療切入點可能發生改變。PCI一方面可有效解除血管阻塞，顯著改善心肌缺血；另一方面，PCI屬于外源性創傷，易損傷脈絡，耗傷正氣，破血留瘀，不通則痛，因此，氣虛血瘀證為PCI術后心絞痛的主要復合證候之一[2，5，38]。《素問·陰陽應象大論篇》記載：“定其血氣，各守其鄉。血實宜決之，氣虛宜掣引之”。益氣活血法是采用補氣、活血功效的方藥治療氣虛血瘀證的中醫治療法則，針對PCI術后心絞痛“本虛標實”的病機進行治療。益氣藥物多以黃芪、人參等為主藥，活血藥物多以丹參、川芎、紅花等相須為用，二者合理配伍相用，使氣旺血行而止痛。李亞輝等[39]基于分子對接發現，黃芪丹參配伍用藥可能通過調節尿激酶、載脂蛋白E、血管緊張素Ⅰ轉化酶發揮抗冠心病及心絞痛的作用。

血瘀常表現為血液“黏、濃、凝、聚”，包括其中有形成分的改變，如血液中血脂升高，使血液渾濁，血流受阻[40]。《醫學真傳·氣血》言：“氣非血不和，血非氣不運”，因此，氣虛與血瘀相互影響。血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病重要的危險因素[41]，與PCI術后支架內再狹窄[42]、非罪犯血管病變進展[43]有關。炎癥反應可能是促使PCI術后心絞痛發生發展的因素之一[44]，氣虛或血瘀均可導致炎癥反應發生，主要表現為影響炎性因子或趨化因子表達，介導與炎癥反應信號相關的通路[40]。hs-CRP是一種敏感的急性時相反應蛋白，可較好地反映心絞痛病人冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性[45]、PCI術后冠狀動脈微循環障礙[46]、支架內血栓形成[47]及支架內再狹窄[48]。益氣活血類方藥通過改善心功能、增加冠狀動脈血流量、保護血管內皮、調脂穩定斑塊、減輕炎癥反應等發揮治療氣虛血瘀證冠心病的作用[49]。因此，益氣活血法可針對性用于治療PCI術后氣虛血瘀證心絞痛，具有較好的療效。

3.2 安全性分析 本研究結果顯示，試驗組與對照組均可發生不良反應，但試驗組僅2例，且癥狀較輕，對照組8例，包括肝功能異常、腹瀉等不良反應。提示：堅持在辨證論治基礎上使用中藥，同時注意對病人服藥后的觀察；常規西藥聯合以益氣活血為主要功效的中藥復方(或中成藥)治療PCI術后氣虛血瘀證心絞痛的安全性較單用西藥治療可能更高。

3.3 研究局限性 納入的22篇文獻多數缺乏對隨機方法的詳細描述，在盲法應用方面有所欠缺，存在一定的選擇偏倚；連續型變量結局指標統計學異質性顯著，證據等級低，可能與研究間疾病的基線程度存在差異、使用不同中藥干預等有關；對一些涉及文獻較少的結局指標(如左室射血分數)未進行Meta分析。

本研究對益氣活血法治療PCI術后氣虛血瘀證心絞痛進行Meta分析與GRADE證據質量分級，提示在應用常規西藥基礎上，聯合以益氣活血為主要功效的中藥復方(或中成藥)治療PCI術后氣虛血瘀證心絞痛在提高心絞痛療效、心電圖療效和中醫證候療效、改善血脂水平、降低hs-CRP及安全性方面優于單用西藥治療。心絞痛療效、心電圖療效、中醫證候療效、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP及不良反應結局指標的證據等級較低。由于納入的文獻質量較低，本研究結果仍需更多高質量的研究加以證實。