同型半胱氨酸與冠心病相關研究的文獻計量學分析

李 媛，胡元會，張雪松，柴若寧，薛文靜，周 玉

高同型半胱氨酸(Hcy)[1]通過不同的作用機制導致亞臨床動脈結構和功能改變，從而介導心血管疾病的發生。Mc Cully[2]首次提出Hcy升高導致動脈粥樣硬化血管疾病的觀點，之后大量學者分別從Hcy導致血管內皮損傷[3]、降低一氧化氮的生物利用度[4]、細胞毒性氧化應激[5]和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性[6]等方面進行深入研究，探討Hcy與冠心病嚴重程度的相關性，以期為臨床治療冠心病提供依據。關于Hcy與冠心病相關研究，郭志霞等[7-8]進行了全面系統的文獻綜述，從影響因素、發病機制及臨床研究進行了詳細的梳理，但未對該主題進行文獻計量學分析。本研究運用CiteSpace 5.8 R2文獻計量學軟件對近10年已發表的關于Hcy與冠心病相關研究的中英文文獻進行可視化分析，探討國內外在該領域的研究趨勢、熱點和前沿方向，以期挖掘該領域有價值的研究信息。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索方法 設定中國知網(CNKI)數據庫高級檢索中：(主題：冠心病)OR(主題：缺血性心肌病)OR(主題：心絞痛)OR(主題：心肌梗死)AND(主題：同型半胱氨酸)，檢索時間為2012年—2021年。在Web of Science Core Collection(WOSCC)數據庫中依次設定主題詞為：①coronary heart disease、②ischemic cardiomyopathy、③angina pectoris、④miocardial infarction、⑤homocysteine，在檢索歷史中將①②③④檢索結果以OR進行組配，組配后的檢索結果與⑤以AND組配，文獻類型：(Article AND Review)，語種：(English)，檢索時間為2012年—2021年。

1.2 納入、排除標準與數據處理 經檢索共納入中文文獻2 906篇、英文文獻715篇，利用數據庫中自帶的文獻標簽類型剔除學位論文、會議記錄、早期訪問、報紙、圖書、成果的文獻及信息不全或關聯性不大的文獻，最終納入2 230篇中文文獻，以500篇文獻為一個集合以“Refworks”格式導出，納入英文文獻704篇，以純文本格式導出，保存格式命名為“download_***.txt”；利用CiteSpace 5.8 R2軟件內置的轉換器(文件內的英文文獻首先進行去重處理)轉換為軟件可運行的格式后進行分析。

1.3 CiteSpace 5.8 R2軟件參數設置 設置時間參數為2012年—2021年，時間切片為1年，節點類型分別為作者、機構、國家、關鍵詞、共被引文獻和作者，運用g-指數，裁剪方式為Pathfinder，其余參數為軟件默認方式設置進行知識圖譜可視化分析。

2 結 果

2.1 Hcy與冠心病相關研究的年發文量 年發文量可闡明某一領域研究主題的發展趨勢與研究意義。以柱形圖形式展示近10年Hcy與冠心病相關研究的中英文文獻年發文量趨勢，詳見圖1。中文文獻年發文量呈穩步發展趨勢。2012年—2014年呈快速增長階段，說明這3年關于血清Hcy水平與冠心病病變程度的相關研究引起學者們廣泛關注；2015年—2018年趨于平穩，年均發文量258篇，且2017年發文量達到峰值273篇；2019年—2021年年發文量有所下降。英文文獻2012年—2021年年發文量較穩定，波動較小，年均發文量約為70篇，總被引頻次為11 870次，H指數為55，每項平均引用次數為16.86次?？梢婈P于Hcy的研究持續受到國內外科研工作人員的重視。

圖1 中英文文獻年發文量趨勢圖

2.2 作者合作關系 作者合作關系與作者共被引分析可見某領域具有高影響力的學者及研究團隊，可為研究人員提供有價值的合作信息。CiteSpace 5.8 R2分析中節點/圓圈(N)代表研究項目，大小代表頻數，連線(E)代表合作/共被引關系，兩圈距離越短，連線越粗，密度越大，表示合作越多，聯系越緊密。中心性≥0.1表明該節點重要，可能是該領域的關鍵轉折點，在圖譜中以紫圈展示，紫圈厚度越大，中心性越高。

運用CiteSpace 5.8 R2生成中文文獻作者合作圖譜見圖2：n=441，E=462；英文文獻作者合作圖譜見圖3：n=485，E=1 174。中英文文獻發文量排名居前5位的作者見表1，被引頻次和中心性前5位共被引作者見表2。

圖2 中文文獻作者合作關系圖譜

圖3 英文文獻作者共被引圖譜

表1 中英文發文量居前5位的作者

表2 被引及中心性居前5位的作者

2.3 國家與研究機構分布情況 運用CiteSpace 5.8 R2生成國家合作圖譜見圖4，n=66，E=157，英文文獻頻次≥1次研究機構圖譜見圖5，有利于學者了解學術團體分布情況。關于Hcy與冠心病相關研究關注的國家較多，發文量居前5位的國家分別是中國(208篇)、美國(130篇)、土耳其(41篇)、印度(40篇)、伊朗(36篇)，可見中國在本領域合作發文量遠超其他國家，居領先地位，結合發文量及中心性綜合評價，美國是該領域具有高影響力的國家，詳見表3。該領域中文文獻合作機構發文量總體不及英文文獻，對本研究領域做出突出貢獻的機構中文文獻主要是內蒙古醫科大學附屬醫院、江西省人民醫院及鄭州大學第一附屬醫院；英文文獻主要是挪威卑爾根大學、浩克蘭醫院、北京大學、首都醫科大學及哈佛大學，詳見表4。

圖4 研究國家分布情況

表3 研究機構排名居前5位的國家

表4 中英文發文量居前5位的研究機構

2.4 關鍵詞分析 關鍵詞作為分析相關研究領域的核心內容，對關鍵詞出現的頻次進行統計分析可見該領域的研究熱點和方向。繪制中文文獻關鍵詞共現圖譜(見圖6)n=421，E=832；英文文獻關鍵詞共現圖譜(見圖7)n=423，E=1 439。國內外基于此研究的熱點方向基本一致，涉及的疾病類型主要包括冠心病、心肌梗死、心絞痛和心力衰竭；病因方面主要是常見因素(高血壓、高脂血癥、糖尿病)和存在爭議的高同型半胱氨酸血癥；生物標志物方面研究最多的主要是尿酸、胱抑素C、C反應蛋白、脂蛋白a和Hcy在心血管疾病中的作用；氧化應激和胰島素抵抗是該領域研究人員重點關注的機制研究；葉酸和B族維生素單獨或聯合服用對冠心病病人療效、死亡率和心血管事件的影響持續受到該領域學者的廣泛重視。詳見表5。

圖6 中文文獻關鍵詞共現圖

圖7 英文文獻關鍵詞共現圖

表5 中英文文獻中高頻關鍵詞

2.5 共被引文獻分析 運用CiteSpace 5.8 R2生成文獻共被引文獻作者圖譜(見圖8)，n=512，E=909，共被引頻次最多的前5篇文獻見表6。共被引頻次(42次)和中心性(0.23)最高的文獻都是Clarke等[9]團隊于2010年發表于Arch Intern Med的基于對8個大型的、隨機的葉酸強化試驗進行薈萃分析，用于驗證Hcy假說；中心性居第2位(0.14)的文獻是以 Galan等[10]涉及2 501名受試者的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在研究膳食補充B族維生素或ω-3脂肪酸或聯合使用對缺血性心臟病或中風病史病人主要不良心血管事件的影響。其余中心性>0.1被引文獻詳細信息見表7。

圖8 共被引文獻圖譜

表6 共被引頻次居前5位文獻

表7 高影響力共被引文獻(中心性)

3 討 論

高同型半胱氨酸血癥[11]是指血液中Hcy>15 μmol/L，健康人Hcy水平5～15 μmol/L(HPLC評估)[12]，Hcy水平16～30 μmol/L為輕度，31～100 μmol/L為中度，>101 μmol/L為重度。1995年，發表于JAMA雜志的一篇文章，通過Meta分析結果顯示，高Hcy是導致冠心病的一項獨立危險因素[13]。有研究顯示，Hcy通過促進平滑肌細胞增殖，產生氧自由基，引起血管內皮損傷，促進早期動脈粥樣硬化，導致血漿Hcy水平增加，左室射血分數降低[14-15]。Deharo等[16]研究顯示，心肌缺血缺氧或炎癥期間，內皮細胞和心肌細胞通過釋放腺苷激活A2AR受體擴張冠狀動脈，這一機制在短期內可改善冠狀動脈血流，Hcy通過H2S和核因子(NF)-κB途徑抑制腺苷，減少A2AR和cAMP產生，從而促進血管炎癥及動脈粥樣硬化形成。

本研究運用CiteSpace軟件對CNKI和WOSCC數據庫中2012年—2021年2 934篇中英文相關文獻進行可視化分析，結果顯示：①年發文量總體呈平穩增長趨勢，中文文獻2015年—2018年發文量高，波動小，年均發文量為258篇，2017年達到最高峰273篇；英文文獻2012年—2021年發文量趨于平穩，被引頻次總計11 870次，可見關于該主題研究持續受到國內外學者的關注。②作者共現和共被引分析顯示，張化勇等[17-19]在該領域研究成果最多，其團隊主要的研究方向是探討Hcy導致冠心病的機制，認為Hcy可能通過炎癥損傷血管內皮，使機體處于血栓前狀態，從而增加冠心病風險；Ueland等[20-21]研究方向主要關于維生素B6的直接和功能性生物標志物及在體內的作用機制和代謝途徑；該領域有高影響力的作者是Clarke R，其發表的文章被引頻次最高。③國家/機構合作圖譜分析顯示，中國在該領域的發文量遠超其他國家，居于首位，然而中心性<0.1，表明在該領域影響力較低，美國發文量雖然僅有130篇，但中心性為0.44，是該領域具有高影響力的國家。因此，國內學者不應只注重發文量，更應提高文獻質量和創新性；挪威卑爾根大學、浩克蘭醫院在Hcy與冠心病的相關研究方面貢獻突出，是該領域的權威機構。④關鍵詞共現分析顯示，國內外學者在該領域重視Hcy致冠心病的機制研究及臨床治療和預后。⑤文獻共被引分析顯示，Clarke等[9]發表的文獻被引頻次和中心性均居首位，該文獻對8個大型隨機的葉酸強化試驗進行薈萃分析，結果顯示，5年補充B族維生素治療期間內，Hcy水平下降了25%，但對心血管事件、癌癥和死亡率無顯著影響，即5年內葉酸強化對冠心病和中風事件增益效果較小或幾乎沒有，隨著治療時間延長是否有增益的療效有待觀察。中心性居第2位的文獻為是Galan等[10]發表的一項關于每日膳食補充B族維生素或ω-3脂肪酸或聯合使用是否可降低冠心病或中風病人心血管事件風險的隨機、安慰劑對照試驗，在這項試驗中，招募了2 501例缺血性心臟病或中風病史病人，隨機分為B族維生素組、ω-3脂肪酸組、B族維生素+ω-3脂肪酸組和安慰劑組，研究主要終點是補充B族維生素和ω-3脂肪酸對冠心病或中風病人主要心血管事件的影響，結果顯示，隨訪期間，與安慰劑比較，補充B族維生素使Hcy水平降低19%；補充ω-3脂肪酸使血漿ω-3脂肪酸水平增加了37%，但對主要心血管事件無顯著影響。該結果為補充B族維生素不能預防心血管疾病提供了依據。

綜上所述，對近10年關于Hcy與冠心病相關研究進行文獻計量學分析，發現研究熱點主要是血清Hcy和生物標志物與冠心病的相關性及Hcy導致冠心病的機制研究。各研究人員、團隊和機構之間應加強合作，多進行學術交流，以利于該領域更多科研成果的誕生。由于CiteSpace軟件不能對不同數據庫進行合并分析及人為篩選文獻誤差等可能存在偏倚，故本研究存在一定的局限性。因此，關于該領域的研究仍需結合臨床及現代科研技術等從不同角度進行深入探討。