血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑對糖尿病前期病人胰島素抵抗影響的Meta分析

安 敏，王瑞嬌，王彩霞，何軍華

糖尿病前期是指機體空腹血糖受損(IFG)、葡萄糖耐量減少(IGT)或兩者并存的病理生理狀態。有研究表明，我國糖尿病前期病人數量遠超過糖尿病病人數量，患病率為15.5%[1]，與正常人群比較，糖尿病前期病人患2型糖尿病(T2DM)和心腦血管疾病風險顯著增加[2-3]。胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞功能障礙與糖尿病前期的發生發展密切相關。IR發生時，胰島β細胞代償性分泌更多的胰島素，使血糖在一定時期內維持正常水平，環境、遺傳、肥胖等不良因素導致胰島β細胞功能障礙甚至衰竭，進而發展為T2DM[4]。臨床研究表明，糖尿病前期發展為T2DM的過程并非一蹴而就，故早期診斷和治療在T2DM及慢性并發癥的防治中有重要的臨床意義[5]。

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(RAS)的關鍵因素。既往研究表明，AngⅡ可能通過多種機制參與IR的發生發展，包括增加氧化應激、刺激炎癥反應、抑制胰島素信號通路和減少器官組織血流量[6]。AngⅡ對IR的影響表明，RAS阻滯劑可一定程度減小糖尿病前期病人發展成為T2DM的風險。Yang等[7]薈萃分析表明，血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)可改善非糖尿病人群對胰島素的敏感性。現有研究未完全明確ARB改善IR的機制，有研究顯示，激活過氧化物酶體激活受體γ(PPAR-γ)是替米沙坦和厄貝沙坦增加胰島素敏感性、改善IR的可能機制[8]。有研究表明，纈沙坦可抑制炎癥反應，改善IR，發揮與替米沙坦類相似的作用[9]。一項涉及9 306例IGT病人的研究顯示，使用纈沙坦治療5年聯合生活方式改變，可使IGT人群糖尿病發病率降低14%[10]，表明ARB可能通過改善IR延緩糖尿病前期發展為T2DM的進程。另有研究顯示，ARB在降低T2DM發病率方面有優勢，但其改善IR作用尚未明確[11-12]。本研究采用Meta分析方法，系統評價糖尿病前期病人使用ARB和鈣離子拮抗劑(CCB)干預對IR的臨床療效，以期為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 兩位研究員嚴格按照文獻納入和排除標準應用恰當檢索方法檢索中國知網(CNKI)、萬方數據資源、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、the Cochrane Library、PubMed、WEB of Science收錄所需文獻，檢索時間為建庫至2022年3月。中文檢索詞：“血管緊張素受體拮抗劑”“血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑”“沙坦類藥物”“氯沙坦”“纈沙坦”“坎地沙坦”“奧美沙坦”“厄貝沙坦”“阿齊沙坦”“依普沙坦”“葡萄糖尿病前期”“糖尿病前期”“葡萄糖尿病前期”“糖耐量異常”“空腹血糖受損”；英文檢索詞：“angiotensin receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers”“sartans”“azilsartan”“irbesartan”“candesartan”“eprosartan”“losartan”“olmesartan”“valsartan”“impaired glucose regulation”“prediabetic state”“prediabetes”“glucose intolerance”“impalred glucose tolerance”“impaired fasting glucose”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 文獻語言：國內外公開發文的中文、英文隨機對照試驗(RCT)。研究對象：符合1999年世界衛生組織(WHO)[13]或2003年美國糖尿病學會(ADA)[14]中糖尿病前期的診斷標準，包括IFG、IGT或二者兼有，種族及地域不限。干預措施：試驗組采用ARB治療，對照組采用CCB治療，隨訪時間≥8周。結局指標：主要結局指標包括穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(ISI)、空腹血糖(FPG)和空腹胰島素(FPI)；次要結局指標包括收縮壓和舒張壓；采用HOMA-IR或ISI評估IR，至少包含FPG、FPI、收縮壓、舒張壓中任意兩項。

1.2.2 排除標準 長期應用糖皮質激素、糖尿病、腎上腺、嚴重肝臟、腎臟疾病、癌癥病人；綜述、Meta分析、病例對照研究、個案報道、會議報告、專家意見等；細胞實驗、動物實驗等非臨床RCT；重復發表或資料相似的研究(選取納入資料最全、質量最高的文獻)；無法獲取全文或原始數據；結局指標不一致。

1.3 質量評價與數據摘錄

1.3.1 質量評價 按照Cochrane手冊對滿足入選條件的文獻進行質量評價：①隨機序列生成；②分配方案隱藏；③對受試者和研究者施盲；④對結局評估者施盲；⑤失訪或退出；⑥是否選擇性發表；⑦其他偏倚來源。在RevMan 5.4軟件中提供做出判斷的理由，將每種潛在的偏倚評價為“高風險”“低風險”或“不清楚”。若存在分歧，通過討論達成一致或與第3名研究員協商解決。

1.3.2 數據錄入 提取納入研究數據，應用Excel軟件記錄。一般資料：第一作者、發表年份、年齡、隨訪時間、干預措施、IR的測量方法；結局指標：采用HOMA-IR或ISI評估IR，對納入研究結果FPG、FPI換算成統一單位，根據每個指標均數(Mean)和標準差(SD)計算出加權均方差(WMD)及95%置信區間(95%CI)，納入研究結果用SD表示，根據治療前后數據變化評估治療效果。由兩名研究人員分別提取數據并交叉核對，以保證數據錄入的準確性，若存在分歧，進一步閱讀文獻或與第3名研究員協商解決。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.4軟件對納入研究的結局指標進行合并分析。由于各個文獻之間的數據存在差異，數據合并對研究之間的異質性難免產生影響，故需對納入研究異質性進行統計描述，采用χ2檢驗進行統計學分析，I2統計量進行評價，根據Coachrane系統評估手冊，P=0.1，I2=50%。若滿足I2<50%，P>0.1，采用固定效應模型進行分析；若滿足I2≥50%，P≤0.1，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。分析異質性來源時，通常需進行亞組分析、敏感性分析排除可能對分析結果產生偏差的因素。敏感性分析為逐項篩選后再次進行Meta分析，評估剔除后結果與原結果的差異。若敏感性分析后異質性顯著，進行基于結果的描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初步檢索出相關文獻841篇，逐層篩選后，共納入7篇文獻[15-21]，涉及868例病人，其中試驗組437例，對照組431例。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入7篇[15-21]文獻，3篇[16，20-21]采用HOMA-IR評估IR，4篇[15，17-19]采用ISI評估IR。6篇[15-18，20-21]報道FPG。試驗組1篇[15]為厄貝沙坦，1篇[16]為替米沙坦，4篇[17，19-21]為氯沙坦，1篇[18]為纈沙坦。詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 納入的7篇文獻[15-21]均采用隨機分組方法，2篇[16，18]采用隨機數字表分組，1篇[20]采用信封隨機方法，2篇[15，19]按照就診先后順序隨機分配，2篇[17，21]僅描述為“隨機”未說明特定分組方式；1篇[20]詳述了分配隱藏的方法，6篇[15-19，21]均未說明；2篇[17，21]采用雙盲方法，5篇[15-16，18-20]未提及。各項研究均不存在報告偏倚、發表偏倚及其他偏倚。詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻偏倚風險匯總圖

圖3 納入研究偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 IR 7篇文獻[15-21]報道了IR，涉及868例糖尿病前期病人。3篇[16，20-21]采用HOMA-IR評估IR，其中試驗組115例，對照組113例，納入文獻異質性檢驗結果顯示，P=0.68，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。試驗組HOMA-IR低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-1.17，95%CI(-1.53，-0.81)，P<0.000 01]，詳見圖4。4篇[15，17-19]采用ISI評估IR，其中試驗組322例，對照組318例，納入文獻異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=99%，采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組ISI高于對照組，差異有統計學意義[WMD=0.80，95%CI(0.21，1.39)，P=0.008]，詳見圖5。

圖4 兩組HOMA-IR比較的森林圖

圖5 兩組ISI比較的森林圖

2.4.2 FPG 6篇文獻[15-18，20-21]報道了FPG，涉及672例糖尿病前期病人。納入文獻異質性檢驗結果顯示，P=0.02，I2=65%，采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組與對照組FPG比較，差異無統計學意義[WMD=-0.01，95%CI(-0.10，0.12)，P=0.87]。以隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，隨訪時間≤6個月，試驗組FPG低于對照組，差異無統計學意義[WMD=-0.11，95%CI(-0.27，0.04)，P=0.13]；隨訪時間>6個月，試驗組FPG高于對照組，差異有統計學意義[WMD=0.08，95%CI(0.01，0.14)，P=0.02]。詳見圖6。

圖6 兩組FPG比較的森林圖

2.4.3 FPI 7篇文獻[15-21]報道了FPI，涉及868例糖尿病前期病人。納入文獻異質性檢驗結果顯示，P<0.000 1，I2=81%，采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組FPI低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-5.01，95%CI(-6.32，-3.70)，P<0.000 01]。以隨訪時間進行亞組分析，結果表明：隨訪時間≤6個月，試驗組FPI低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-4.20，95%CI(-4.98，-3.41)，P<0.000 01]；隨訪時間>6個月，試驗組FPI低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-6.08，95%CI(-8.08，-4.07)，P<0.000 01)]。詳見圖7。

圖7 兩組FPI比較的森林圖

2.4.4 收縮壓 7篇文獻[15-21]報道了收縮壓，涉及868例糖尿病前期病人。納入文獻異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=98%，采用隨機效應模型進行Meta分析。試驗組與對照組收縮壓比較，差異無統計學意義[WMD=-7.97，95%CI(-16.35，0.41)，P=0.06]。以隨訪時間進行亞組分析，結果顯示，隨訪時間≤6個月，試驗組與對照組收縮壓比較，差異無統計學意義[WMD=-1.07，95%CI(-2.41，0.27)，P=0.12]；隨訪時間>6個月，試驗組收縮壓低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-18.32，95%CI(-22.56，-14.08)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組收縮壓比較的森林圖

2.4.5 舒張壓 7篇文獻[15-21]報道了舒張壓，涉及868例糖尿病前期病人。納入文獻異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=99%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組舒張壓比較，差異無統計學意義[WMD=-0.92，95%CI(-8.91，7.07)，P=0.82]。詳見圖9。敏感性分析依次剔除，寧寧[19]為異質性來源，剔除后組內異質性I2=0%，采用固定效應模型分析。試驗組舒張壓高于對照組，差異有統計學意義[WMD=2.96，95%CI(1.91，4.01)，P<0.000 01]。

圖9 兩組舒張壓比較的森林圖

3 討 論

RAS激活可加重機體炎癥反應和氧化應激，引起胰島素信號通路及肝臟、肌肉、脂肪組織功能受損[22]，在IR發生發展中發揮著重要的作用。基于大量動物及臨床試驗提示，RAS拮抗劑通過改善糖尿病前期病人IR，顯著降低T2DM發病率[19-20，23-24]。Yang等[7]Meta分析顯示，非糖尿病病人采用ARB和CCB治療前后進行比較，結果顯示，試驗組HOMA-IR低于對照組，且試驗組FPI低于對照組，認為ARB可有效改善糖尿病前期病人IR。一項雙盲RCT表明，血壓正常的糖尿病前期病人，采用纈沙坦干預26周后，葡萄糖依賴的胰島素釋放增加，胰島素敏感性增強[25]。本研究結果表明，試驗組HOMA-IR低于對照組，試驗組ISI高于對照組，認為ARB類藥物在改善糖尿病前期病人IR方面發揮積極作用。

ARB改善IR的機制復雜，ARB既可抑制AngⅡ生成，也可抑制緩激肽降解，同時選擇性拮抗AngⅡ與AT1受體結合，達到拮抗AngⅡ介導炎癥反應、促進氧化應激、損害胰島素信號等目的。有研究表明，RAS拮抗劑可提高全身胰島素活性，增強胰島素信號轉導通路及葡萄糖轉運蛋白4(GLUT-4)表達和活性[26]；RAS拮抗劑可抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性，減少活性氧產生，抑制IκB激酶β(IKKβ)/核轉錄因子κB(NF-κB)等炎癥通路及促炎因子釋放，修復其對胰島素信號通路的損害[27-28]；ARB通過活化PPAR改善IR[8，29]。

本研究結果表明，試驗組和對照組降低FPG方面差異無統計學意義(P>0.05)，納入研究間存在異質性。以隨訪時間為分層依據進一步對FPG進行亞組分析發現，考慮隨訪時間可能是異質性來源。

同時本研究結果顯示，試驗組FPI低于對照組，差異有統計學意義，納入研究存在異質性。以隨訪時間進行亞組分析及敏感性分析探究異質性來源，結果提示，隨著ARB干預時間延長，FPI水平逐漸下降，與Yang等[7]研究結果一致，考慮異質性與隨訪時間有關。

一項多國家系統大規模的研究中未觀察到ARB與CCB對收縮壓、舒張壓的治療效果存在差異[30]。本次Meta分析表明，隨訪時間≤6個月，試驗組與對照組收縮壓比較，差異無統計學意義；隨訪時間≥6個月，試驗組收縮壓低于對照組，差異有統計學意義。表明隨著ARB干預時間延長，收縮壓逐漸下降，此結論仍需更多高質量研究進一步證實。現有證據表明，ARB在改善糖尿病前期病人IR、降低FPI療效優于CCB，降低FPG、收縮壓與CCB療效相似，降低舒張壓方面療效略遜于CCB。

本研究存在一定的局限性：納入的7篇文獻基線資料不同，未進行亞組分析；采用ARB與CCB改善糖尿病前期病人IR的文獻較少，且本研究檢索RCT僅限于公開發表的文獻，受納入樣本量限制，可能對結果存在一定的影響，需進行更多的研究闡明其中的聯系；各研究人群包括單純IFG、單純IGT或二者并存的病人，對照組CCB由于藥物的種類、用藥劑量的控制、隨訪周期的差異可能造成研究間有一定的異質性；IR測定方式存在差異，因此，本研究僅對HOMA-IR、ISI合并分析，導致樣本量有限，由此帶來偏倚。今后需開展大樣本、多中心臨床研究，高質量、詳細描述臨床試驗隨機方案產生、分配隱藏、盲法、結局指標、ARB、CCB治療療程和劑量的RCT，以期為ARB在糖尿病前期病人中的臨床應用提供可靠依據。