D-二聚體預測心力衰竭病人預后的臨床價值

王 婷，趙連山，李 巧，張 亮

心力衰竭的臨床表現為心臟結構和/或功能異常引起的癥狀和/或體征，并由腦鈉肽水平升高和/或肺或全身充血的客觀證據證實的一種臨床綜合征[1]。心力衰竭患病率持續升高，一項流行病學調查結果顯示，我國心力衰竭患病率為1.3%，共1 370萬例心力衰竭病人[2]，2003年較2000年增加了44%[3]，與發達國家患病率相近。D-二聚體是纖維蛋白降解產物，其濃度升高說明體內血栓形成并繼發纖溶亢進病人。相關研究顯示，D-二聚體主要用于判斷血栓性疾病預后[4-5]。本研究分析D-二聚體水平預測心力衰竭病人預后的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年8月—2018年12月在北京水利醫院內科診斷為心力衰竭的住院病人100例，年齡(62.1±19.9)歲，其中男61例，女39例。

納入標準：參照《2016年ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》中有關心力衰竭的診斷標準[6]；采用紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)評定心功能。排除標準：精神疾病、重度甲狀腺功能減退、重度腎衰竭、惡性腫瘤等。

1.2 研究方法 收集所有病人入院時臨床資料，病人出院后每6個月進行1次門診及電話隨訪，記錄主要不良心臟事件(major adverse cardiovascular events，MACE)日期及死亡日期。MACE包括心血管疾病、心力衰竭、缺血性心血管事件、心源性死亡。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 參照相關文獻[7]以D-二聚體0.25 mg/L為切點分為D-二聚體>0.25 mg/L組和D-二聚體≤0.25 mg/L組，兩組臨床資料比較見表1。

表1 兩組臨床資料比較

(續表)

2.2 兩組MACE生存情況比較 截至2020年6月30日共獲得96例病人隨訪結果，其中失訪4例，死亡52例。D-二聚體>0.25 mg/L組發生MACE共21例，494 d總體生存率為61.98%；D-二聚體≤0.25 mg/L組發生MACE共7例，494 d總體生存率為77.31%，且高于D-二聚體>0.25 mg/L組。Kaplan-Meier分析結果顯示，兩組MACE總體生存率比較，D-二聚體≤0.25 mg/L組更高，差異無統計學意義(Log-rankχ2=2.609，P=0.106)。D-二聚體≤0.25 mg/L組中位生存時間(為522 d)長于D-二聚體>0.25 mg/L組(為506 d)。詳見圖1。由于兩組Kaplan-Meier曲線出現了交叉點，使用Landmark進一步分析交叉點前后兩組生存率變化情況，結果顯示，隨訪至240 d前，兩組MACE發生率比較差異無統計學意義(P=0.37)；240d后D-二聚體≤0.25 mg/L組生存率高的優勢逐漸顯現。詳見圖2。

圖1 兩組MACE生存曲線(1為D-二聚體≤0.25 mg/L組；2為D-二聚體>0.25 mg/L組)

圖2 以240 d為時間節點進行Landmark分析(1為D-二聚體≤0.25 mg/L組；2為D-二聚體>0.25 mg/L組)

2.3 兩組出院后MACE影響因素分析 多因素COX回歸分析結果顯示：校正了性別、年齡、收縮壓、舒張壓、C反應蛋白、體質指數、LVEF影響因素后，與D-二聚體≤0.25 mg/L組相比，D-二聚體>0.25 mg/L組MACE發生率呈風險較大的趨勢，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 多因素COX回歸分析

3 討 論

心力衰竭是各種心臟病的終末階段[6]，涉及血栓、動脈粥樣硬化、炎癥等多種病理生理過程，且伴有神經內分泌系統激活及心肌重構等分子機制異常，具有高再住院率、高死亡率的特點。

生理狀態下，可溶性纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)在凝血酶作用下轉變為不溶性的纖維蛋白單體，內皮細胞受損時，纖維蛋白被纖溶酶降解形成簡單的小片段，即可溶性D-二聚體。正常情況下，D-二聚體在人體內濃度較低，當機體有血栓形成時，D-二聚體水平升高，因此，D-二聚體為血栓形成、凝血和纖溶系統激活的敏感指標，反映了纖維蛋白的形成和分解。

既往研究表明，D-二聚體已廣泛用于靜脈血栓栓塞癥的診斷，指導抗凝治療時機和療程[8]。相關研究顯示，心力衰竭病人住院期間及出院后3個月均為靜脈血栓栓塞癥的高危人群，分析原因為心力衰竭病人體內FIB水平較高，處于高凝狀態[9-11]。

本研究通過對100例不同病因心力衰竭病人隨訪數據分析，結果顯示，與D-二聚體>0.25 mg/L組相比，D-二聚體≤0.25 mg/L組生存率略高；與D-二聚體≤0.25 mg/L組相比，D-二聚體>0.25 mg/L組MACE發生率較高，與Alehagen等[7]研究結果一致。

心力衰竭病人D-二聚體增高的機制與機體高凝狀態相關，分析原因：①年齡較大，老年病人D-二聚體增高可能與血管壁僵硬、內皮細胞抗凝能力受損等有關，導致纖維蛋白生成增加，繼發纖溶亢進[7]。②血流速度異常，心力衰竭病人活動耐量下降，且多合并心房顫動等并發癥。既往研究表明，心房顫動病人D-二聚體高于無心房顫動病人，當心房顫動病人經抗凝治療或成功轉復竇性心律后，機體凝血系統異常得到糾正，D-二聚體水平下降，說明心房顫動病人心腔內血流速度異常，成為血栓形成的促發因素。有研究表明，D-二聚體可作為血栓形成和心血管事件發生的預測因子[12-13]。同時合并腦卒中、高血壓、糖尿病等疾病的心房顫動病人，D-二聚體水平更高；有室壁瘤形成的病人D-二聚體增高[14]。③炎癥發生，Marcucci等[15]研究表明，高凝狀態與炎癥反應關系密切，兩者與心力衰竭病死率呈正相關。凝血系統的激活和纖維蛋白的沉積是炎癥反應的結果，可作為宿主防御機制的體現；過分放大的防御應答引發凝血及血栓疾病，凝血異常反之上調炎性因子表達，兩者形成惡性循環[16]。④心功能，有研究表明，嚴重心力衰竭損害機體的許多系統，凝血系統是其中之一，血栓形成因子與內皮損傷因子相關，如金屬蛋白酶-9與心力衰竭心肌功能異常相關，同時與FIB水平相關，因此FIB水平可一定程度反映心肌功能[10]。多項研究表明，隨著心功能惡化，D-二聚體水平逐漸升高，NYHA心功能Ⅳ級病人D-二聚體水平高于NYHA心功能Ⅱ級或Ⅲ級病人[15，17]。心力衰竭病人存在血栓前狀態，可能發生血栓栓塞及繼發性纖溶亢進[15，18]。D-二聚體可反映疾病嚴重程度、進展及療效評估。

本研究結果顯示，與D-二聚體≤0.25 mg/L組相比，D-二聚體>0.25 mg/L組MACE發生率風險略大，中位生存時間縮短，D-二聚體對心力衰竭病人預后評估有一定的臨床價值，有助于識別存在高血栓風險、有較高MACE發生風險的心力衰竭病人，有助于指導抗凝治療方案。本研究樣本量有限，未針對不同病因的心力衰竭病人進行亞組分析，且目前關于D-二聚體的檢測方法較多，尚無統一標準。