伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺分泌性癌1例

壽樂意 楊俊杰 陳曉丹

乳腺分泌性癌是一種罕見的、低級別、染色體易位相關(guān)性浸潤性癌。此類腫瘤最早發(fā)現(xiàn)于兒童和青年人，曾稱為“幼年性乳腺癌”，后來發(fā)現(xiàn)其也可見于中老年女性，偶見于男性[1-2]。乳腺分泌性癌具有特殊的組織學(xué)形態(tài)，低度惡性臨床特征，特別是20歲左右的年輕患者預(yù)后好，但老年人則可呈侵襲性表現(xiàn)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見，部分可發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不過即使發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后也良好[3]。本文報(bào)道1例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺分泌性癌，并分析乳腺分泌性癌病理診斷、免疫組化和臨床治療等特征。

患者女，53歲。因“發(fā)現(xiàn)左乳可疑結(jié)節(jié)5年”，于2021年5月27日來杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院就診。患者5年前在杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院CT檢查發(fā)現(xiàn)左乳可疑結(jié)節(jié)，因當(dāng)時(shí)無明顯不適而未進(jìn)一步診治。5年來患者自覺腫物逐漸增大，近1年起偶有壓痛。本院左乳B超檢查示左乳12點(diǎn)鐘方向不均低回聲結(jié)節(jié)，乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）4a類，大小約5.5 cm×2.0 cm，建議細(xì)針穿刺活檢。左乳鉬靶檢查示左乳上方有塊狀密度增高影，大小約5.3 cm×4.8 cm，邊界不清晰；雙乳見數(shù)粒鈣化影；兩腋下見淋巴結(jié)影。患者于2021年6月2日在本院行左乳腫塊細(xì)針穿刺活檢，穿刺活檢病理診斷：（左乳）浸潤性癌，考慮為分泌性癌。病理診斷明確后，6月8日患者于局麻下行前哨淋巴結(jié)及前哨旁淋巴結(jié)活檢，病理診斷：（左乳前哨淋巴結(jié)）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌（2/4枚陽性）；（左乳前哨旁淋巴結(jié)）淋巴結(jié)1枚陰性。6月8日患者于全麻下行乳腺癌根治術(shù)。左乳癌組織標(biāo)本大體檢查顯示腫塊位于12點(diǎn)鐘方向，最大徑約5.0 cm，與周圍乳腺組織邊界清楚，切面灰白到黃褐色、黏液狀，質(zhì)地偏硬；鏡下檢查形態(tài)以微囊結(jié)構(gòu)為主，可見大量的細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外黏液，形態(tài)如同甲狀腺濾泡，部分區(qū)可見管狀和乳頭狀結(jié)構(gòu)，局部間質(zhì)伴膠原化（圖1），同時(shí)伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2）。免疫組化、分子檢測及特殊染色檢查示S-100蛋白陽性（圖3）、廣譜原肌球蛋白受體激酶（pan tropomyosin kinase receptors，Pan-TRK）陽性（圖4）、特殊染色阿利新藍(lán)-過碘酸雪夫染色（alcian blue/periodic acid schiff stain,AB/PAS）陽性（圖 5），ets變體基因6（ets variant gene 6，ETV6）熒光原位雜交法檢測顯示細(xì)胞內(nèi)可見紅綠分離信號。左乳癌組織標(biāo)本病理診斷：（左乳12點(diǎn)鐘方向）乳腺分泌性癌，大小5.0 cm×4.0 cm×2.5 cm，未累犯表面皮膚及乳頭,未見確切脈管及神經(jīng)累犯，周圍見導(dǎo)管原位癌。腋窩淋巴結(jié)3/24枚見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化檢查：S-100（陽性），Pan-TRK（陽性），4型黏蛋白（mucin4，MUC-4）（陽性），Ki-67（約10%陽性），雌激素受體（estrogen recepter,ER）（＜1%陽性），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（陰性），C-erbB-2（HER-2基因）（陽性），雄激素受體（androgen receptor,AR）（＜1%陽性）。特殊染色：AB/PAS（陽性）。分子檢測：采用熒光原位雜交法（flourescence in situ hybdridization,FISH）檢測ETV6基因斷裂探針，出現(xiàn)紅綠分離信號，提示ETV6基因重排陽性。腫瘤病理分期T2N1M0。患者術(shù)后恢復(fù)可，于6月22日出院。患者之后多次入院以阿霉素類藥物+環(huán)磷酰胺+紫杉醇方案化療，隨訪30周，未見腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

圖1 左乳癌組織病理學(xué)檢查鏡下所見（HE染色，×100）

圖2 腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)病理學(xué)檢查鏡下所見（HE染色，×40）

圖3 左乳癌細(xì)胞質(zhì)S-100免疫組化染色陽性（×200）

圖4 左乳浸潤性癌細(xì)胞質(zhì)Pan-TRK免疫組化染色陽性（×200）

圖5 左乳浸潤性癌細(xì)胞內(nèi)、外AB/PAS免疫組化染色陽性（×200）

討論1966年，Mcdivit和Stewart首次報(bào)道的乳腺分泌性癌的病例均為青少年，故將其命名為“幼年性乳腺癌”。1980年，Tavassoli和Norris回顧既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)這種腫瘤并不僅發(fā)生于青少年，患者的發(fā)病年齡為9～69歲，中位年齡25歲，因此他們依據(jù)其特征性的組織形態(tài)學(xué)特征將此類腫瘤命名為“分泌性癌”，WHO乳腺腫瘤分類一直延用至今。乳腺分泌性癌在臨床上常常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)無痛性腫塊，多位于乳暈周圍，可發(fā)生于乳腺的各個(gè)象限，有些病例可出現(xiàn)血性乳頭溢液。乳腺分泌性癌早期生長緩慢且無特殊的臨床癥狀，因此有些患者在發(fā)病很久后才初次就診。影像學(xué)上，早期乳腺分泌性癌與纖維腺瘤等良性病變相似，呈類圓形或分葉狀低回聲或等回聲腫塊，與周圍界限清楚，故易誤診為良性；但隨著腫塊的增大，影像學(xué)檢查可提示其為惡性。分泌性癌在兒童和青少年患者中很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且預(yù)后較好；在成人患者中可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是預(yù)后也較好[4]。

乳腺分泌性癌的鏡下形態(tài)顯示腫瘤組織邊界清楚，呈推擠性生長，部分區(qū)也可見到明確的浸潤性生長，腫瘤細(xì)胞有3種排列方式：微囊性、實(shí)性和管狀。微囊，由類似于甲狀腺濾泡的小囊構(gòu)成，并可以融合呈實(shí)性島狀結(jié)構(gòu)；實(shí)性，呈片狀排列；管狀，含有分泌物的小管。腫瘤細(xì)胞有2種類型，一種為嗜酸性，體積較大，圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性顆粒狀，核大卵圓形，有小核仁；另一種為細(xì)胞質(zhì)透明空泡狀的細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞內(nèi)外可見較多的黏液，核較小，核仁不明顯。乳腺分泌性癌常伴有原位癌的成分，呈篩狀或?qū)嵭裕实?中核級。免疫組化特征性表達(dá)S-100、Pan-TRK、MUC-4，ER、PR、HER-2通常呈三陰性或ER/PR弱陽性，特殊染色AB-PAS陽性[5]，同時(shí)運(yùn)用FISH技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)伴有ETV6-NTRK3基因融合[6-7]。

乳腺分泌性癌常常伴有大量的細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外黏液，需與其他富含黏液的乳腺病變?nèi)缦倥菁?xì)胞癌、乳腺囊性過分泌增生、富于糖原的癌、富于脂質(zhì)的癌相鑒別，鑒別診斷依據(jù)如下:（1）腺泡細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)通常淺染、顆粒狀，無細(xì)胞內(nèi)外黏液，免疫組化染色一般不表達(dá)S-100及Pan-TRK，無ETV6-NTRK3基因融合。（2）乳腺囊性過分泌增生：囊腔內(nèi)雖然有豐富的、均質(zhì)的嗜酸性分泌物，但是囊腫被覆上皮形態(tài)溫和，立方狀或扁平，腺管可見雙層結(jié)構(gòu)，外圍肌上皮。（3）富于糖原的癌：腫瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)透明，如腎臟的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌，周圍可見透明細(xì)胞性導(dǎo)管內(nèi)癌成分。（4）富于脂質(zhì)的癌：胞質(zhì)內(nèi)富含脂質(zhì)空泡，油紅染色陽性，PAS染色陰性，瘤細(xì)胞具有多形性[3]。

Ets變體基因6-神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（ets variant gene 6-neuro trophin receptor kinase,ETV6-NTRK）基因融合見于多種其他類型的腫瘤中如唾腺分泌性癌、嬰兒型纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤等[8]。神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRKS）基因融合在超過20種成人及兒童實(shí)體瘤中被檢測到，NTRKS家族的NTRK1/2/3基因分別編碼不同的原肌球蛋白激酶受體（tropomyosin kinase receptors,TRK）A、B、C，這些蛋白主要參與神經(jīng)元的發(fā)育，包括神經(jīng)元突觸的生長功能以及記憶的發(fā)育；在胚胎發(fā)生后，TRK的表達(dá)主要限于神經(jīng)系統(tǒng)。Pan-TRK抗體可以檢測到TRKA、TRKB和TRKC抗原，主要用于檢測NTRK基因融合的TRK蛋白。Beth等[9]研究了24例乳腺分泌性癌的Pan-TRK的表達(dá)，其中有19例完全定位在細(xì)胞核；3例主要定位在細(xì)胞核，胞質(zhì)有弱染色；1例染色主要定位于細(xì)胞質(zhì)，局灶細(xì)胞核染色。在203例其他類型乳腺癌中，有21例有局灶細(xì)胞核陽性（＜5%腫瘤細(xì)胞）；1例（0.5%）有局灶細(xì)胞膜陽性。該研究顯示，Pan-TRK抗體在乳腺分泌性癌中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他類型的乳腺癌，因此，使用免疫組化Pan-TRK抗體可以作為診斷乳腺分泌性癌的篩選工具，Pan-TRK陽性的患者可進(jìn)一步行ETV6-NTRK3分子檢測確認(rèn)。Pan-TRK抗體檢測是診斷乳腺分泌性癌的一種快速且經(jīng)濟(jì)的篩選方法。

乳腺分泌性癌為一種生長緩慢的惰性腫瘤，5年總體生存率94.4%，10年總體生存率91.4%。腫瘤直徑＜2 cm的病例約15%～30%可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是陽性淋巴結(jié)數(shù)目通常≤3枚，遠(yuǎn)處其他部位轉(zhuǎn)移罕見。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并盡快進(jìn)行手術(shù)切除是乳腺分泌性癌主要的治療方式。Li等[4]建議對于腫瘤直徑＜2 cm的患者進(jìn)行局部保乳切除術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢，如果前哨淋巴結(jié)及切緣陰性，可行保乳根治術(shù)；如果腫瘤直徑＞2 cm或前哨淋巴結(jié)活檢陽性，可采用全乳根治性切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后行輔助性化療、放療和激素治療。研究顯示，對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者使用靶向藥物Pan-TRK抑制劑治療，可以取得顯著療效[10-11]。Landman等[12]報(bào)道了1例白人女性乳腺分泌性癌伴廣泛的淋巴結(jié)累及、胸膜累犯、腹膜浸潤及腹水形成，在使用拉羅替尼后有顯著療效。

本例患者病情發(fā)展緩慢，影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性，穿刺活檢明確后行乳腺癌根治術(shù)，過程順利。腫瘤界限清楚、質(zhì)地偏硬，切面呈黏液狀，提示其黏液分化。術(shù)后鏡下形態(tài)、特殊染色和分子檢測確診為乳腺分泌性癌。患者術(shù)后予以化療，隨訪期間未見復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。