纈沙坦對高血壓患者視網膜動脈硬化的作用

鄭琦 朱銘 黃曉靜 柳梅 劉濤 向金明

我國正處于老齡化社會，高血壓是我國最常見慢性病，也是視網膜血管異常相關疾病之一。血壓與視網膜血管異常相關。持續血壓升高會導致視網膜血管病理性改變，且血壓越高，時間越長，血管損害越嚴重[1]。高血壓患者應用ARB 可降低其心血管事件發生危險，且具有減輕糖尿病患者尿蛋白的作用[2]。ARB 對靶器官有很好的保護作用。有研究顯示，ARB可以延緩頸動脈內膜中層厚度[2]。纈沙坦是目前臨床應用較為廣泛的ARB類降壓藥物，但其對視網膜動脈硬化的作用目前尚不明確。因此，本文通過觀察高血壓患者應用纈沙坦后，其視網膜動脈硬化變化情況，進一步了解纈沙坦對視網膜動脈硬化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2018年12月于我院心內科就診的高血壓患者400例，年齡36～96歲，病程3～31年，隨機分成研究組和對照組。因失訪、退出等原因脫落60例，最終入組340例。研究組174例，其中男105例，女69例；平均年齡(65.65±11.01)歲；對照組166例，其中男105例，女61例；平均年齡(64.74±11.25)歲。2組男女構成及年齡分布，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，且征得患者同意。

1.2 納入標準 符合《中國高血壓防治指南2010》原發性高血壓的診斷標準[3]。

1.3 排除標準 (1)有心、肝、腎等重要臟器嚴重病變者；(2)合并青光眼，黃斑變性等影響視力的嚴重眼部疾病；(3)合并免疫系統疾病患者；(4)對本試驗藥物過敏患者。

1.4 高血壓性視網膜病變分級標準 根據患者眼底血管情況，參考Keith-Wagener法,分四級。Ⅰ級：主要為視網膜動脈輕度收縮、變窄。Ⅱ級：動脈硬化程度較Ⅰ級加重，視網膜動脈呈銅絲或銀絲狀，管腔不均勻、狹窄，于動靜脈交叉處可有多重病理表現；Ⅲ級，主要表現為動脈硬化基礎上有出血、滲出等表現，如棉絨狀斑，廣泛微血管改變；Ⅳ級，在Ⅲ級基礎上伴有視視乳頭水腫等并發癥。等級越高反映患者視網膜動脈硬化程度越嚴重。

1.5 方法 研究組根據血壓情況給予口服纈沙坦膠囊1次/d，每次劑量80 mg或160 mg，對照組根據血壓情況給予口服硝苯地平控釋片，1次/d，每次劑量30 mg或60 mg。給藥前采集患者體重指數(BMI)、血壓、血脂四項、眼底彩色照相，參照Keith-Wagener氏分級法對視網膜動脈硬化進行診斷及分級，等級越高反映患者視網膜動脈硬化越嚴重。利用IVAN軟件計算眼底彩色照相中視網膜動靜脈比值，以此反映視網膜動脈硬化情況。分別在給藥后6個月和12個月進行兩次隨訪，進行眼底照相檢查并計算視網膜動靜脈比值。根據眼底檢查結果，比較視網膜動脈硬化患者的相關危險因素。

1.6 觀察指標 統計2組病例用藥前視網膜動脈硬化發生例數，對比2組病例各自用藥前后視網膜動靜脈比值的變化，對比2組用藥6個月及12個月視網膜動靜脈比值變化差異情況。比較合并視網膜動脈硬化的高血壓患者高血壓病程、體重指數(BMI)、血壓、血脂情況差異。

2 結果

2.1 研究組和對照組降壓效果比較 用藥前2組收縮壓及舒張壓水平差異無統計學意義(P>0.05)，用藥6個月及12個月，研究組和對照組收縮壓及舒張壓均較治療前有所降低，降壓效果方面，用藥6個月及12個月后，2組收縮壓下降水平無明顯差異(P>0.05)，對照組舒張壓下降水平較研究組顯著(P<0.05)。見表1、表2。

表1 用藥6個月2組血壓水平比較

表2 用藥12個月2組血壓水平比較

2.2 2組病例眼底檢查結果 2組共入組340例，經入院后首次眼底檢查診斷為視網膜動脈硬化患者193例，研究組99例，對照組94例，無視網膜動脈硬化患者147例，研究組75例，對照組72例，不同級別患者人數，用藥前眼底動脈硬化級別無顯著性差異。見表3。

表3 2組視網膜動脈硬化發生情況比較 例(%)

2.3 2組視網膜動靜脈比值變化比較

2.3.1 用藥6個月，2組視網膜動靜脈比值比值變化無明顯差異(P>0.05)。見表4。

表4 用藥6個月2組視網膜動靜脈比值比較 例(%)

2.3.2 用藥12個月后，2組視網膜動靜脈比值變化有顯著差異(P<0.05)，研究組比值增大比例高于對照組，而比值減小比例低于對照組。見表5。

表5 用藥12個月后2組視網膜動靜脈比值比較 例(%)

2.4 視網膜動脈硬化患者危險因素比較 合并視網膜動脈硬化患者體重指數、高密度脂蛋白膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平高于不合并視網膜動脈硬化患者(P<0.05)，二者收縮壓水平、舒張壓水平、總膽固醇水平、無明顯差異(P>0.05)。見表6。

表6 視網膜動脈硬化患者與無視網膜動脈硬化患者相關風險因素比較

3 討論

高血壓與視網膜血管異常相關。視網膜血管異常可以反映全身血壓升高，其嚴重程度也可以反映高血壓病的嚴重程度。ARB類藥物是常用的降壓藥物，因其副作用小，在高血壓患者中有廣泛有應用。高血壓與高血脂和血管病變有一定相關性，大量實驗研究表明，脂類含量的升高是血管硬化的主要誘因。ARB可促進脂肪細胞中AT2介導的代謝改善視網膜病變。高血壓視網膜病變的主要特征是廣泛的微血管病變，血壓增高使視網膜小動脈發生狹窄、硬化、粗細不均、視網膜動靜脈比值減小，眼底鏡檢查下可出現不同程度的特征性表現，包括銀絲狀表現、視網膜動靜脈壓迫征、毛細血管滲漏、微動脈瘤、視網膜出血、水腫及滲出等。同時，血壓增高導致的小動脈痙攣會導致視網膜動脈發生缺血改變，進一步引起視網膜病變[4-6]。在高血壓的疾病病程中，隨著病程的不斷進展，眼底視網膜病變的逐漸加重[7-10]。

視網膜血管成像技術的最新進展促進了計算機輔助方法的發展，高清的視網膜影像圖片使得測量和量化視網膜微血管系統得以實現。這些定量評估已廣泛應用于臨床實踐。多項國外研究顯示，視網膜動靜脈口徑與心血管、代謝、炎癥和生活方式等多項危險因素有關。這些研究一致發現，高血壓會導致視網膜動脈直徑變小，而吸煙和體重指數大則會導致視網膜靜脈直徑增大。有研究表明：隨著眼底動脈硬化程度的增加,冠狀動脈慢血流的發生率逐漸增加, 眼底動脈硬化和冠狀動脈慢血流現象具有一定的相關性,是冠狀動脈慢血流的獨立預測因子[11]。視網膜靜脈阻塞的發生與其危險因素高血壓、高脂血癥、糖尿病、高水平脂蛋白a、高同型半胱氨酸血癥、凝血因子V Leiden基因突變密切相關, 尚未發現視網膜靜脈阻塞發生的保護因素[12]。視網膜中央靜脈直徑隨著高敏C反應蛋白表達水平的升高而增寬, 動靜脈比隨著高敏-C反應蛋白表達水平的升高而減小。眼底血管直徑的改變或許可與高敏C-反應蛋白一起作為標志物用來預測心腦血管疾病的發生[13]。本研究發現，體重指數，高密度高密度脂蛋白膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平會影響視網膜動脈硬化的發生，本研究未發現血壓水平影響動脈硬化的發生，可能與本研究血壓數值為采集時即刻數值，不能反映患者發病后長期血壓情況，故高血壓對視網膜動脈硬化的影響尚待待長期多次隨訪觀察以得出進一步結論。

我們將患者用藥前后視網膜動靜脈比值進行對比研究，進一步了解患者用藥前后視網膜動脈硬化程度的變化。通過本研究發現，治療12個月后，研究組視網膜動靜脈比值較前減小的發生率低于對照組，可見高血壓患者應用纈沙坦后，可在一定程度上緩解視網膜動脈硬化的進展。可能有以下兩個方面原因：(1)纈沙坦可通過與血管緊張素Ⅱ的1型受體進行特異性結合，使得血管緊張素Ⅱ失活，減輕了動脈硬化的進；(2)相關研究亦表明，視網膜硬化是一種炎性反應性疾病，其發生發展的過程與炎性因子關系密切，纈沙坦通過抑制血管收縮和醛固酮的釋放，減少炎性因子合成，從而減輕視網膜動脈硬化的程度。本研究還發現研究組和對照組用藥后的收縮壓均較治療前明顯降低(P<0.05)；2組降壓程度無明顯差異，表明纈沙坦與硝苯地平控釋片在降低收縮壓方面均有較好的臨床效果，可廣泛應用于高血壓患者。硝苯地平控釋片組用藥后舒張壓下降更明顯，可能提示該藥在降低舒張壓方面療效優于纈沙坦。

綜上所述，纈沙坦可以有效減少高血壓患者的視網膜動脈硬化進展，為減輕高血壓患者視網膜動脈硬化的發生，提供一種新的臨床思路。