參苓白術散輔助FOLFOX6化療治療中晚期結直腸癌臨床觀察

付宜擁，閆海良，高龍潭

河南省新鄭市中醫院 河南新鄭 451100

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是臨床常見惡性腫瘤，具有較高的發病率、病死率[1]。據相關數據統計，CRC約占惡性腫瘤的10%～20%，且每年約有69.4萬CRC患者病死[2]。由于CRC早期無明顯癥狀，多數患者確診已為中晚期，錯失手術根治時機，多以化療為主，能有效抑制腫瘤增長，但化療毒副作用明顯，影響患者生存質量恢復。中醫注重辨證施治，其認為CRC以脾腎虧虛、正氣不足為本病之本；濕熱、痰毒、瘀血為病之標，且多為脾虛濕盛證，應以健脾益氣、祛濕解毒為主要原則[3]。參苓白術散是《太平惠民和劑局方》中的經方，本研究結合患者病情隨癥加減，旨在為CRC化療患者減毒增效，并首次嘗試從miRNA變化方面探究其作用機制，取得顯著效果。現報告如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 ①西醫診斷標準 參照中國結直腸癌診療規范（2017年版）[4]的有關內容擬定。②中醫診斷標準 參照《惡性腫瘤中醫診療指南》[5]。

1.2 納入標準 ①均經病理活檢、腸鏡檢查確診為CRC；②卡氏評分（KPS）＞60分，身體素質良好，可耐受化療； ③病灶可測量；④生存期＞3個月；⑤臨床資料完整。

1.3 排除標準 ①合并其他惡性腫瘤；②嚴重臟器功能損傷患者； ③對本研究藥物過敏者；④出現腸穿孔、腸梗阻等并發癥；⑤出現遠處轉移者；⑥嚴重精神疾病或視聽說功能障礙導致無法進行生存質量及癥狀評估者。

2 一般資料

回顧性選取2017年6月—2019年8月我院中晚期CRC患者81例，按治療方案不同分觀察組（n=44）、對照組（n=37）。觀察組女20例，男 24例；年齡45～69歲，平均（56.93±4.37）歲；腫瘤部位：升結腸15例，降結腸21例，橫結腸8例；臨床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例。對照組女17例，男20例；年齡47～70歲，平均（58.01±4.02）歲；腫瘤部位：升結腸12例，降結腸18例，橫結腸7例；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期19例。2組性別、年齡、腫瘤部位、臨床分期對比均無統計學意義，具有可比性，且本研究經醫院倫理委員會審核批準通過。

3 治療方法

對照組予以FOLFOX6化療。藥物：亞葉酸鈣：靜脈滴注，200mg/m2，第1 d；5-氟尿嘧啶靜脈推注400 mg/m2，第 1 d，2400 mg/m2，靜脈滴注（46 h）；奧沙利鉑：靜脈滴注3 h，100mg/m2，第1 d。化療期間采用營養支持、保肝、止吐、抑酸、護胃等輔助治療。觀察組在對照組基礎上予以參苓白術散（承德天原藥業有限公司，國藥準字Z13020560）輔助治療，溫水沖服，6g/次，3次/d，自化療日開始服用。2組治療期間不使用其他抗癌藥物，2周為1周期，持續治療6個周期。

4 觀察指標

4.1 客觀緩解率（ORR）、毒副反應 療效評估標準參照實體瘤治療療效[6]評價標準-RECIST進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。CR、PR計入ORR。參照WHO化療毒副作用分級標準[7]對毒副程度進行評價。

4.2 治療前后中醫證候積分、生存質量 中醫證候積分對惡心嘔吐、神疲乏力、食少納差、脘腹痞滿、便溏5項進行評價，評分：無（0分）、輕度（2分）、中度（4分）、重度（6分）。采用KPS評分對生活質量進行評估，共100分，分值越高生存質量越高。

4.3 治療前后血清miR-103和miR-107相對表達量 檢測方法：采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，常溫凝固，以3000r/min的轉速離心10min（r=10cm），分離取上層血清。總RNA采用miRNA提取試劑盒提取，加入20 μlDEPC處理水溶解，RNA吸光度比值利用紫外分光光度計測量（比值為1.8～2.2的標本符合要求），儲存于－80℃冰箱中待用。以miRcute miRNA cDNA反轉錄試劑盒將提取的RNA反轉錄成單鏈cDNA，采用PCR技術測定，以2-△△CT法分析基因相對表達量。珠海麗珠生物科技有限公司提供本實驗試劑盒。

5 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件對數據進行處理，計數資料以n（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗；計量資料經K-S檢驗符合正態分布，以（）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 2組患者ORR比較

觀察組ORR 45.45%與對照組43.24%比較差異無統計學意義（χ2=0.040，P=0.842）。見表 1。

表1 2組ORR比較

2 2組患者治療前后中醫證候積分、KPS評分比較

治療后，2組中醫證候積分低于治療前（t=11.441、7.656，P=0.000、0.000），KPS 評分高于治療前，差異有統計學意義（t=8.614、4.576，P=0.000、0.000）且觀察組中醫證候積分較對照組低，KPS評分高于對照組，差異有統計學意義（t=6.762、4.790，P=0.000、0.000）。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候積分、KPS評分比較（）

表2 2組治療前后中醫證候積分、KPS評分比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.01；與對照組治療后比較，*P＜0.01。

組別 例數 中醫證候積分 KPS評分觀察組 治療前 44 20.75±4.86 73.62±4.75治療后 44 11.05±2.83△* 82.67±5.10△*對照組 治療前 37 22.01±4.19 72.13±5.02治療后 37 15.48±3.06△ 77.36±4.81△

3 2組患者治療前后血清miR-103和miR-107相對表達量比較

治療后2組血清miR-103和miR-107相對表達量低于治療前，差異有統計學意義（t=19.861、19.424、14.225、13.650，P=0.000、0.0000.000、0.000），但 組 間比較差異無統計學意義（t=0.712、0.193，P=0.479、0.848）。見表 3。

表3 2組患者治療前后血清miR-103和miR-107相對表達量比較（）

表3 2組患者治療前后血清miR-103和miR-107相對表達量比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.01。

組別 例數 miR-103 miR-107觀察組 治療前 44 3.93±0.48 4.11±0.49治療后 44 2.16±0.45△ 2.46±0.50△對照組 治療前 37 3.79±0.51 3.98±0.52治療后 37 2.23±0.43△ 2.48±0.42△

4 2組患者治療前后毒副反應比較

2組化療的毒副反應均以Ⅰ級、Ⅱ級為主，患者均可耐受，未影響繼續治療。觀察組白細胞減少、中性粒細胞減少、腹痛腹瀉發生率低于對照組，差異有統計 學 意 義（χ2=11.145、8.103、3.980，P=0.008、0.004、0.046），見表 4。

表4 2組患者治療前后毒副反應比較

討 論

FOLFOX6化療是現階段治療中晚期CRC的主要手段，具有強效抗腫瘤作用，但長期使用會產生毒副作用，部分患者耐藥性增強，影響治療治療效果。如何提高患者化療耐受性，改善其生存質量成為臨床研究的重點。中醫將CRC歸于“下痢”“臟毒”“腸蕈”“積聚”等范疇，主要由腸絡瘀滯、毒邪蘊結、肝氣犯脾、脾失健運導致，治則化濕解毒、扶正祛邪、健脾益氣[8]。參苓白術散中人參大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津安神，茯苓可健脾寧心、滲濕利水，炒白術健脾除濕、益氣和中，薏苡仁健脾滲濕，山藥補腎氣、健脾胃，炒扁豆健脾益胃、利水消腫，砂仁行氣健胃、化濕止嘔，桔梗宜肺通氣、祛痰止咳、消腫排膿，甘草性平味甘，可調和諸藥。諸藥合用消補兼施，益氣健脾、解毒抗癌。本研究結果顯示，觀察組ORR與對照組無明顯差異，觀察組白細胞減少、中性粒細胞減少、腹痛腹瀉發生率低于對照組，治療后KPS評分較對照組高（P＜0.05），與馮凱雯[9]研究結果相似，且在改善患者癥狀方面具有顯著優勢。現代藥理證明，茯苓能降低胃酸，提高機體免疫，有抗癌作用；炒白術有解痙、抗氧化、抗癌作用，可調節胃腸功能，同時白術內酯具有較高的抗炎活性，利于減輕炎癥反應[10]。參苓白術散聯合常規化療可進一步發揮抗腫瘤、抗疲勞及免疫調節作用，從而提高治療效果。

血清miRNAs是與腫瘤發生、發展密切相關的生物標志物[11-13]。研究表明，miR-103、miR-107在CRC組織中呈高水平狀態，二者可選擇性抑制DAPK、KLF4等腫瘤轉移抑制基因表達，增強癌細胞侵襲能力，可作為CRC篩查和病情監測的生物學指標[14-16]。本研究的創新之處在于，在既往研究基礎上還對患者血清miR-107和miR-103相對水平進行檢測分析，發現2組血清miR-103和miR-107相對表達量低于治療前（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義。提示參苓白術散雖然提高腫瘤組織對化療藥物的敏感度，增強患者耐受性，但在抑制miR-103、miR-107表達方面無明顯優勢。

綜上可知，參苓白術散輔助FOLFOX6化療治療中晚期CRC具有減少毒副反應的作用，可減輕患者癥狀，改善生存質量，但其增效、抗腫瘤作用不明顯。