結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤的臨床特點(diǎn)及危險因素分析

俞驍珺， 謝 玲， 周郁芬， 忻笑容， 陳 平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)消化內(nèi)科，上海 201801

結(jié)直腸癌是目前全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，根據(jù)2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球結(jié)直腸癌總體發(fā)病率升至第三位，而癌癥死亡原因升至第二位[1]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷對結(jié)直腸癌的診治至關(guān)重要。結(jié)直腸腺瘤作為結(jié)直腸癌的癌前病變，其中結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤(advanced colorectal adenoma，ACA)具有較高癌變率，因此，在結(jié)直腸癌篩査中具有十分重要的意義[2]。本研究通過回顧4 502例結(jié)直腸腺瘤患者的臨床資料并進(jìn)行危險因素分析，為結(jié)直腸癌篩查提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象連續(xù)納入2013年1月至2021年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)就診、符合條件的結(jié)直腸腺瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料和腸鏡檢查資料完整，內(nèi)鏡圖片清晰，有病灶組織病理學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為胃腸道惡性腫瘤患者；(2)炎癥性腸病患者；(3)遺傳性非息肉性大腸癌，家族性腺瘤性息肉病者，其他結(jié)腸腺瘤綜合征患者。研究方案經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[批號：(2017)瑞北倫審第(2)-1]，入選患者均知情同意。

1.2 方法研究對象于腸鏡檢查前完成臨床資料采集(包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、主要臨床癥狀、既往史、家族史、用藥史、煙酒史等)。檢查前流質(zhì)飲食1 d(便秘患者流質(zhì)飲食3 d)，檢查前夜服用比沙可啶腸溶片(便塞停?)5 mg，檢查前6 h服用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散(合爽?)2 000 ml進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，檢查過程中對發(fā)現(xiàn)的病灶進(jìn)行觀察，包括分布部位、數(shù)量、形態(tài)、大小，并根據(jù)具體情況行內(nèi)鏡下切除，所得組織標(biāo)本行病理學(xué)診斷。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究所指結(jié)直腸腺瘤，采用2019年WHO結(jié)直腸腫瘤病理學(xué)分類中[3]定義的普通型腺瘤(本研究不包括鋸齒狀病變)，其中ACA定義為具備以下三項之一者：(1)病灶直徑≥1 cm；(2)絨毛狀腺瘤或混合性腺瘤中絨毛樣結(jié)構(gòu)超過25%；(3)伴高級別上皮內(nèi)瘤變。多發(fā)性腺瘤特性的描述采用直徑最大或病理級別最高者，如兩者非同一枚腺瘤，取病理級別較高者。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共納入4 502例符合條件的結(jié)直腸腺瘤患者，男3 025例，女1 477例；年齡(60.7±11.1)歲(21～93歲)。其中ACA患者2 202例(ACA組)，非ACA患者2 300例(對照組)。本研究將患者的主要臨床表現(xiàn)分為5類，包括無癥狀且糞隱血試驗(fecal occult blood test，F(xiàn)OBT)陰性、無癥狀但FOBT陽性、大便性狀或習(xí)慣改變、腹痛或腹脹及其他臨床表現(xiàn)。ACA組中無癥狀且FOBT陰性(37.1%)及FOBT陽性(9.3%)的占比較對照組高(34.2%、7.2%)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 ACA組與對照組臨床表現(xiàn)比較[例數(shù)(%)]

2.2 兩組腺瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)ACA組中符合ACA標(biāo)準(zhǔn)中病灶直徑≥1 cm者共2 105例，符合病理絨毛樣結(jié)構(gòu)超過25%者共749例，符合病理合并高級別上皮內(nèi)瘤變者109例。分別對兩組腺瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行對比，單發(fā)或多發(fā)性腺瘤方面，兩組均以多發(fā)為主，但ACA組中多發(fā)病例更多(76.9%)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在結(jié)直腸分布情況方面，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腺瘤形態(tài)方面，ACA組中亞蒂腺瘤占比(59.4%)和長蒂腺瘤占比(26.7%)均明顯高于對照組(48.4%、5.5%)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 ACA組與對照組腺瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)比較[例數(shù)(%)]

2.3 ACA腺瘤危險因素的單因素與多因素Logistic回歸分析對ACA危險因素進(jìn)行單因素分析，其中性別、年齡、超重(BMI≥24 kg/m2)、一級親屬結(jié)直腸癌家族史、服用阿司匹林、吸煙、飲酒、高血壓、脂肪肝方面，ACA組與對照組之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而BMI、糖尿病方面，兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 ACA危險因素的單因素分析[例數(shù)(%)]

納入上述變量構(gòu)建多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，年齡越大，ACA發(fā)生風(fēng)險越高(OR=1.01，95%CI：1.004～1.016，P=0.001)；超重(BMI≥24 kg/m2)增加ACA發(fā)生的風(fēng)險(OR=1.169，95%CI：1.03～1.327，P=0.016)；一級親屬結(jié)直腸癌家族史增加ACA發(fā)生的風(fēng)險(OR=1.32，95%CI：1.113～1.566，P=0.001)；服用阿司匹林減少ACA發(fā)生風(fēng)險(OR=0.677，95%CI：0.524～0.875，P=0.003)；吸煙增加ACA發(fā)生風(fēng)險(OR=1.306，95%CI：1.123～1.519，P=0.001)。而性別、飲酒、高血壓、糖尿病、脂肪肝不是ACA發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P>0.05)(見表4)。

表4 ACA危險因素的多因素Logistic回歸分析[例數(shù)(%)]

3 討論

ACA作為結(jié)直腸癌的癌前病變一直備受關(guān)注，2013年一項3.6萬人的隊列研究[4]發(fā)現(xiàn)，預(yù)計55～80歲人群中從ACA到結(jié)直腸癌累積轉(zhuǎn)移率超過60%。因此，ACA的早期診治對阻斷結(jié)直腸癌的發(fā)生具有重要意義，避免了結(jié)直腸癌造成的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和患者身心健康受到的損害。目前普遍認(rèn)為ACA的發(fā)生受多種因素影響，2018年一篇薈萃分析[5]提出,一般風(fēng)險人群ACA與結(jié)直腸癌的最常見的危險因素是年齡、性別、一級親屬的家族史、BMI和吸煙，而本研究結(jié)論相似地顯示了ACA與年齡、超重、一級親屬結(jié)直腸癌家族史、服用阿司匹林、吸煙這5個因素相關(guān)，以下分別進(jìn)行討論。

根據(jù)本研究結(jié)果，年齡越大ACA發(fā)生風(fēng)險越高，且一級親屬結(jié)直腸癌家族史增加ACA發(fā)生的風(fēng)險，這符合腫瘤發(fā)生規(guī)律，但需要關(guān)注的是，本研究中ACA患者最小年齡為21歲。越來越多的研究者將目光投向青中年發(fā)病的ACA與結(jié)直腸癌的關(guān)系。Kushnir等[6]對<45歲的ACA患者進(jìn)行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)青中年發(fā)病的情況多為散發(fā)，而很少存在如林奇綜合征等息肉病基礎(chǔ)。2021年一篇薈萃分析[7]提出,青中年ACA的發(fā)生率約9%，并隨著年齡的增長而增加，且青中年發(fā)病的患者異時腫瘤發(fā)病率約6%。另一方面，盡管結(jié)直腸腫瘤并非遺傳性疾病，但具有一定家族聚集性。Ng等[8]一項橫斷面研究中，在無癥狀人群中，有結(jié)直腸癌家族史的患者腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)ACA的概率是無家族史患者的6倍。因此，2021年美國結(jié)直腸癌多學(xué)會工作組更新了腸鏡篩查建議[9]，建議一般風(fēng)險人群的起始篩查年齡為45歲，對于一級親屬結(jié)直腸癌家族史的患者建議初始篩查年齡為40歲或更早。在我國目前開展的結(jié)直腸癌篩查中起始年齡為50歲，而部分有家族史的青中年人因缺少相關(guān)宣教錯過了更早發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤的機(jī)會，因此我們建議除了對一般風(fēng)險人群的普查，同時應(yīng)重視具有家族史的青中年人群，建議酌情更早地進(jìn)行腸鏡篩查。

煙草作為公認(rèn)的致癌物，不僅對呼吸道產(chǎn)生影響，對胃腸道同樣造成危害，根據(jù)本研究結(jié)果，吸煙會增加ACA的發(fā)生風(fēng)險。Botteri等[10]薈萃分析顯示，吸煙者的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險是從不吸煙者的2.14倍，戒煙者依然是從不吸煙者的1.82倍，其中ACA相關(guān)性強(qiáng)于低風(fēng)險腺瘤。Raimondi等[11]薈萃分析顯示，吸煙對結(jié)直腸腺瘤的影響與基因的多態(tài)性有關(guān)，其中GSTT1無效基因型被認(rèn)為是結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險，因此我們認(rèn)為長期吸煙史應(yīng)作為篩查高危人群的項目之一。

超重方面，Okabayashi等[12]薈萃分析顯示，與BMI<25 kg/m2的受試者相比，BMI≥25 kg/m2的受試者結(jié)直腸腺瘤的患病率顯著更高。Ben等[13]薈萃分析中也得到類似的結(jié)論，且BMI每增加5個單位會增加結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險，相較于直腸腺瘤相比，BMI增加與結(jié)腸腺瘤的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。在另外2篇薈萃分析[14-15]中，同樣證明了超重與結(jié)直腸腺瘤的關(guān)系，并提出聯(lián)合BMI和腰圍或腰臀比可更好地幫助判斷。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》[16]最新數(shù)據(jù)，目前我國成年居民超重率已達(dá)到34.3%。超重人群的增加同時也預(yù)示著結(jié)直腸腫瘤患病率的增加，因此,鼓勵超重人群控制體質(zhì)量的同時，建議這部分人群早期進(jìn)行腸鏡篩查。

目前國際上普遍推薦阿司匹林作為預(yù)防結(jié)直腸腫瘤復(fù)發(fā)的藥物之一。Tangrea等[17]研究提出，服用NSAIDs作為化學(xué)預(yù)防可降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率，在ACA中尤為明顯，且服用阿司匹林與腺瘤復(fù)發(fā)率具有劑量效應(yīng)。Baron等[18]雙盲隨機(jī)試驗中同樣提出服用阿司匹林可有效降低ACA的復(fù)發(fā)，但較前者不同的是，他們認(rèn)為服用81 mg阿司匹林者優(yōu)于服用325 mg阿司匹林者。在Benamouzig等[19-20]研究中服用阿司匹林可以有效降低結(jié)直腸腺瘤1年復(fù)發(fā)率，但在4年的隨訪時未見該效應(yīng)，通過對ACA免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)這些病灶均強(qiáng)表達(dá)COX-2，提出阿司匹林的保護(hù)作用主要見于COX-2初始表達(dá)低的患者。本研究中的患者服用阿司匹林往往因為心腦血管疾患，而并不是出于預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的目的。主要因為阿司匹林可造成上消化道癥狀，而在國內(nèi)未被推廣。因而阿司匹林在中國人群中對結(jié)直腸腺瘤的化學(xué)預(yù)防作用有待進(jìn)一步的研究探討，包括適合中國人群的藥物劑量及療程。

此外，在本研究中，ACA組患者以無癥狀且FOBT陰性及無癥狀但FOBT陽性的比例相對較高。這部分人群因臨床癥狀不明顯，易被忽視。因此對人群篩查除了開展風(fēng)險因素調(diào)查之外，建議同時予以FOBT檢查以提高篩查效率。FOBT目前作為結(jié)直腸癌篩查項目之一，在多個研究中均顯示可降低結(jié)直腸癌的死亡率[21-24]，推薦將FOBT作為定期的大規(guī)模人群結(jié)直腸癌篩查項目[23]。2021年一項薈萃分析[25]提出FOBT陽性結(jié)果后延遲腸鏡檢查與結(jié)直腸癌及ACA檢出率增加有關(guān)，因此，建議對FOBT陽性患者應(yīng)及時進(jìn)一步腸鏡檢查。

綜上所述，廣泛全面開展腸鏡篩查受到了經(jīng)濟(jì)性、可行性及安全性等方面的限制，而在有限的設(shè)施、人力資源情況下，更高效地早期發(fā)現(xiàn)ACA并進(jìn)行干預(yù)是阻斷結(jié)直腸癌發(fā)生的重要舉措，因此，進(jìn)一步制定高危人群的篩選并進(jìn)行腸鏡檢查是現(xiàn)階段最佳選擇。