難治性胃食管反流病相關哮喘患者中食管裂孔疝的發生和治療分析

林 藝， 鄭媛媛， 陳旭東， 梁奕志， 鄭松雷， 吳美娟， 曾清芳

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第910醫院消化內科，福建 泉州 362000；2.福建醫科大學附屬第二醫院消化內科

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)可引起哮喘、慢性咳嗽、喉炎等食管外癥狀。已經證實，GERD是引起患者哮喘發生、加重的重要原因[1]。目前發現，GERD患者中食管裂孔疝具有較高的患病率。有文獻報道，約51%接受胃鏡檢查的GERD患者存在食管裂孔疝[2]。與此同時，在因呼吸系統疾病住院的患者中發現，食管裂孔疝或GERD的發生率也較高[3-4]。但目前為止，食管裂孔疝與GERD患者合并哮喘發生是否存在關聯尚未完全明確。基于此，本研究調查GERD相關哮喘患者的食管裂孔疝發生情況，以期為此類患者的管理和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2016年1月至2019年6月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第910醫院和福建醫科大學附屬第二醫院收治的存在難治性GERD相關哮喘患者的臨床資料。并收集患者的年齡、性別、既往吸煙史等資料，并使用DeMeester評分和pH<4的總時間百分比評估24 h食管動態反流監測情況。反流性食管炎分級根據洛杉磯分類標準進行。食管裂孔疝分型根據國際分類標準：Ⅰ型：滑動疝；Ⅱ型：食管旁疝；Ⅲ型：Ⅰ型和Ⅱ型混合型疝；Ⅳ型：除胃外，還有其他腹腔臟器在疝囊內[5]。收集分類的最大徑，代表疝囊大小。

患者分組方法：根據是否合并有食管裂孔疝，將患者分為單純GERD組(以下簡稱GERD組)和GERD合并食管裂孔疝組(以下簡稱食管裂孔疝組)。GERD組接受了腹腔鏡Nissen胃底折疊術(laparoscopic Nissen fundoplication，LNF)治療，食管裂孔疝組接受了LNF+食管裂孔疝修補術治療。

1.2 納入及排除標準納入標準：(1)GERD診斷符合《2020年中國胃食管反流病專家共識》標準(存在燒心、反流、上腹燒灼感等的典型癥狀；存在食管炎的內鏡證據；食管pH值異常)[1]；(2)所有患者均接受了上消化道內鏡檢查和24 h食管動態反流監測；(3)接受LNF或LNF+食管裂孔疝修補術；(4)具有“發作性喘息、氣促、胸悶”等哮喘典型癥狀和相關體征，支氣管激發試驗或支氣管舒張試驗確認可變氣流受限的客觀證據[6]；(5)入院時完成了肺功能測試。排除標準：(1)存在過敏性哮喘；(2)合并惡性腫瘤；(3)妊娠或哺乳期婦女。

定義使用雙倍標準劑量質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)治療8周無效的患者為難治性GERD[1]。

1.3 患者治療及隨訪資料收集在LNF或LNF+食管裂孔疝修補術之前，所有患者均接受了至少3個月的PPI治療，部分患者聯合H2受體拮抗劑或促動力藥治療。治療哮喘的藥物包括吸入β-激動劑和皮質類固醇。收集LNF或LNF+食管裂孔疝修補術術中和術后相關參數，包括手術時間、食管裂孔疝的大小、分型、術后住院天數、并發癥發生情況。

收集患者LNF或LNF+食管裂孔疝修補術治療前和患者隨訪期間，患者的反流性疾病問卷(reflux diagnostic questionnaire，RDQ)門診和電話隨訪記錄的評分情況[1]。根據RDQ相關癥狀評分，評估患者的燒心、反流、胸痛、咳嗽和哮喘的程度，根據其嚴重程度分為0分(無癥狀)、1分(癥狀不明顯，經醫師提醒發現)、2分(癥狀介于1、3分之間)、3分(癥狀明顯，影響生活，偶爾服藥)、4分(癥狀介于3、5分之間)和5分(癥狀非常明顯，嚴重影響生活，需要長期服藥)[7]。

2 結果

2.1 基線資料比較163例難治性GERD相關哮喘患者被納入本研究，其中食管裂孔疝組96例(58.90%)，GERD組67例(41.10%)。其中GERD組25例患者，食管裂孔疝組24例患者的肺功能檢測結果均正常。

與GERD組患者相比，食管裂孔疝組中DeMeester評分≥14.72分的患者比例更高(P=0.005)、平均DeMeester評分更高(P=0.000)，燒心、反流、胸痛、咳嗽和氣短的程度更嚴重(P均<0.05)(見表1)。

表1 納入患者的人口統計學和臨床特征

續表1

2.2 食管裂孔疝患者GERD病程長短與食管裂孔疝特征的關系與GERD病程<10年的患者相比，發生食管裂孔疝患者較GERD病程≥10年組具有更高比例的Ⅳ型食管裂孔疝、巨大食管裂孔疝(P均<0.05)(見表2)。

表2 GERD病程時間與食管裂孔疝特征

2.3 患者隨訪結果患者LNF平均手術時間為45 min(30～90 min)。LNF組術后住院時間為3～5 d，LNF+食管裂孔疝修補術為3～6 d。圍術期無嚴重并發癥發生。

平均隨訪時間為24個月。在隨訪期結束時，從157例(96.32%)患者獲得完整的隨訪數據，并納入最終分析。其中6例患者(GERD組2例，食管裂孔疝組4例)失訪。結果表明，抗反流手術后各組患者的反流、燒心、咳嗽、氣短和胸痛癥狀評分明顯低于術前(P均<0.05)。與LNF術前相比，食管裂孔疝組患者接受LNF+食管裂孔疝修補術后2年時的食管和哮喘癥狀方面的療效更顯著(P均<0.05)(見表3)。

表3 抗反流手術對GERD患者癥狀評分的影響

2.4 預后及并發癥情況抗反流手術后6個月時GERD組的14例患者，食管裂孔疝組的32例患者完全停用抗哮喘藥物和PPI(χ2=3.014，P=0.083)。到24個月時，GERD組的36例患者和食管裂孔疝組的68例患者完全停止使用抗哮喘藥物和PPI(χ2=6.956，P=0.008)。

在平均2年的隨訪期間，本組患者均未接受再次手術治療。全部患者中，20例術后存在輕度吞咽困難(其中13例在3個月內痊愈，7例在快速進食或食用固體食物時偶發)；6例患者出現腹脹，4例出現食欲下降。全部患者術后無肺部并發癥，無中轉開腹手術。

3 討論

食管裂孔疝是胃及其他腹部臟器通過橫膈食管裂孔進入胸腔的一種解剖學改變。一般人群中，具有臨床意義的食管裂孔疝發病率約為0.5%，其中95%為I型，即滑動疝[8-9]。然而，在GERD患者中食管裂孔疝的患病率較高。當食管裂孔疝疝囊>2 cm時，患者食管pH監測結果異常更為顯著[10]。

既往研究證實，GERD與呼吸系統疾病之間關系密切[1]。本研究發現，GERD合并哮喘患者食管裂孔疝患病率較高，為58.90%。在一項針對5.8萬人的經典GERD隊列研究中發現，無論使用何種治療哮喘藥物，患者的反流癥狀均與哮喘和其他呼吸道癥狀共存[11]。根據GERD蒙特利爾定義和分類已明確，咳嗽、喉炎、哮喘和牙齒侵蝕均可能是GERD綜合征的表現[12-13]。本研究發現，哮喘相關GERD患者中食管裂孔疝患者比例較高，提示食管裂孔疝可能是造成GERD患者與呼吸系統并存的原因。這可能與食管裂孔疝的疝囊可對周圍組織造成占位影響有關。食管裂孔疝占位是導致復發性肺炎、肺不張以及心房、肺靜脈受壓的原因[14-15]。此外值得注意的是，食管裂孔疝、反流性食管炎患者因呼吸道疾病住院率較高[4]。食管裂孔疝可能會帶來眾多嚴重并發癥，如胃扭轉、胃潰瘍、胃潴留綜合征、胃壞死或肺炎等[14]。因此，今后無論呼吸科還是消化科醫師均應注意此類患者的管理，積極早期診斷和治療食管裂孔疝。

GERD患者短暫食管下括約肌松弛期間，食管裂孔疝的存在會導致“酸袋”產生，并增加反流發生。本研究中存在食管裂孔疝的GERD患者DeMeester評分較高，燒心、反流、胸痛、咳嗽、氣短等程度評分較高。而Ⅳ型食管裂孔疝、食管裂孔疝≥10 cm與GERD病程更長有關。這些發現可能與阻塞性氣道疾病產生的高腹內壓、使用β-腎上腺素能藥物或其他可能抑制食管下括約肌的哮喘藥物有一定關系[16]。

LNF是難治性GERD相關哮喘患者的重要治療策略。其治療目的是促進癥狀緩解和預防并發癥發生。有研究指出，對于在無癥狀反流患者，單純使用抑酸藥物并不能改善哮喘的發生[17]。由于GERD主要是根據患者的癥狀進行診斷，因此本研究將患者的主觀癥狀作為評估LNF治療效果的指標。一項關于燒心、反流患者報道顯示，LNF術后患者呼吸癥狀改善率為65%～75%，術后呼吸癥狀和生活質量改善明顯[18-20]。可見，對GERD有效控制和治療，是成功治療GERD相關哮喘癥狀的關鍵因素。

本研究通過隨訪資料發現，大部分患者的癥狀在LNF后獲得緩解。抗反流手術后，反流、燒心、胸痛、咳嗽、氣短等癥狀評分顯著降低。在食管和哮喘癥狀控制方面，LNF+食管裂孔疝修補術比單獨使用LNF的療效更好。盡管所有患者均已停用抗反流藥物，超過80%的患者吸入β-激動劑、吸入性皮質激素和/或氨茶堿停用或劑量減少，但多數患者仍會在上感、勞累、強烈氣味等誘因下，誘發氣短癥狀產生。全部患者隨訪期間，均無肺部并發癥，均未行二次手術。這提示此類患者進行胃底折疊術具有較高的安全性。

本研究存在以下幾個不足。首先，GERD診斷缺少統一的診斷和治療金標準，診斷主要依靠患者癥狀描述和內鏡表現。其次，接受LNF治療的患者并非進行隨機、對照設計，因此研究所得結論循證醫學證據等級較低。最后，由于患者信息來自臨床數據庫，受到資料完整性影響，納入研究的研究項目有限。

綜上所述，難治性GERD患者發生食管裂孔疝與哮喘發生存在一定關系。對于發生食管裂孔疝的難治性GERD患者建議進行抗反流手術，以改善患者癥狀。當然今后仍需要進行多中心隨機對照試驗來進一步證實我們的發現。