非布司他心臟不良反應信號的數據挖掘和分析

鐘燕 姜怡雯 蔣婭莉 劉文藝 郭睿

中圖分類號 R 971+.1 ?R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）02-0225-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.02.16

摘 要 目的 挖掘和分析非布司他上市后心臟不良反應信號，為臨床合理用藥提供參考。方法 采用報告比值比法檢測2009年第1季度至2020年第4季度美國食品和藥物管理局不良事件報告系統中非布司他的不良反應信號，統計并分析心臟病癥信號的相關信息。結果 從8 282份以非布司他為首要懷疑藥品的不良事件報告中共檢測出不良反應信號209個，其中心臟病癥信號27個，涉及不良事件報告754份。癥狀類信號上報數（262份）最多，包括頭暈、外周水腫、胸痛、心悸、重力性水腫等;隨后依次為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病信號、心力衰竭信號、心律失常信號、心臟性猝死信號（報告數分別為233、157、90、12份）。其中一半以上的信號在藥品說明書中有所提及，而未被提及的信號主要為各種心力衰竭、心律失常、期前收縮等。應用非布司他發生心臟不良事件的患者中，男性多于女性，年齡集中在60歲及以上，用藥劑量多為藥品說明書推薦劑量（即40 mg/d或80 mg/d），相關不良事件多發生在用藥1個月內。結論 臨床需在使用非布司他的過程中常規關注其心臟安全性，且后期仍需進一步評價和驗證該藥的心臟不良反應信號。

關鍵詞 非布司他;心臟不良事件;不良反應信號;數據挖掘

Data mining and analysis of febuxostat-induced cardiac ADR signals

ZHONG Yan，JIANG Yiwen，JIANG Yali，LIU Wenyi，GUO Rui（Dept. of Pharmacy， Hospital of Chengdu Office of People’s Government of Tibetan Autonomous Region， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To mine and analyze the cardiac adverse drug reaction （ADR） signals induced by febuxostat in post-marketing experience， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS Reporting odds ratio （ROR） method was used to mine the ADR signals induced by febuxostat from the FDA Adverse Event Reporting System during the first quarter of 2009 to the fourth quarter of 2020; the information of cardiac disease signals was counted and analyzed. RESULTS A total of 209 ADR signals were detected in 8 282 adverse drug event （ADE） reports with febuxostat as the primary suspected drug， involving 27 cardiac signals and 754 ADE reports. The most reported signals were symptoms （262 reports）， including dizziness， oedema peripheral， chest pain， palpitations and gravitational oedema and so on， followed by coronary atherosclerotic heart disease signal， heart failure signal， arrhythmia signal， sudden cardiac death signal （233， 157， 90， 12 reports， respectively）. More than half of the signals were mentioned in the drug instructions， while the unmentioned signals were mainly kinds of cardiac failure， arrhythmia and extrasystoles， etc. The patients with cardiac ADEs who received febuxostat were more male than female， and the age was 60 and over; the drug dosage was mostly 40 mg/d or 80 mg/d as recommended in the drug instructions， and cardiac ADEs mostly occurred within 1 month of medication. CONCLUSIONS Routine attention should be paid to the cardiac safety of febuxostat during medication， further evaluation and validation of febuxostat-induced cardiac ADR signals are still needed.

KEYWORDS ? febuxostat; cardiac adverse event; ADR signal; data mining

隨著計算機技術和醫藥衛生相關數據庫的發展，數據挖掘為探索藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）信號和發現藥品上市后安全性問題提供了新的思路和途徑[1]。我國國家藥品監督管理局對ADR信號的定義為：從發展的趨勢來看，有可能發展為ADR的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）[2]。近年來，我國學者也采用數據挖掘技術對不同藥品的ADR信號進行了挖掘和分析評價[3-4]。

非布司他是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制劑，能特異性地抑制XO。2009年2月，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準其上市申請，準許其用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療;2013年該藥進入我國。非布司他的降尿酸作用呈劑量依賴性，輕中度腎功能不全的痛風患者用其治療時無需調整劑量;其還被《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》推薦作為痛風患者的一線降尿酸藥物[5-6]。值得注意的是，一項隨機對照的Ⅲ期試驗結果顯示，相較于別嘌醇治療組，非布司他治療組患者具有更高的心血管事件發生率[7]。同時，基于CARES研究結果[8]，美國FDA于2019年增加了非布司他可能增加心臟相關性死亡風險的黑框警告[9]。但是，后續的亞洲人群隊列研究和FAST研究結果顯示，與別嘌醇相比，非布司他并沒有增加患者發生心血管ADE的風險[10-11]。目前，尚未見到藥品上市后ADR自發呈報系統中有關非布司他ADR的全面數據分析研究。郭欽惠等[12]回顧性分析了2014-2019年國內外關于非布司他導致 ADR的文獻報道19例，但其中無心臟ADR的個案報道;Gandhi等[13]僅對美國FDA不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中2009-2011年非布司他致心血管血栓事件的單一信號進行了研究。基于此，本研究擬通過數據挖掘技術檢測真實世界大數據庫中非布司他2009-2020年的心臟ADR信號，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

所有數據均來源于FAERS中2009年第1季度至2020年第4季度的原始季度數據包。FAERS是美國FDA用于監測上市后藥品安全性的數據庫，包括但不限于美國醫療保健專業人員、消費者和制造商自愿上報的藥品在臨床試驗、文獻資料、臨床使用等階段中所發現的ADE，并向公眾免費開放[14]。該數據庫信息結構符合人用藥品注冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發布的個例安全性報告規范（ICH E2B），ADE使用ICH《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的術語進行編碼。每季度數據包含說明以及個人信息記錄（demographic and administrative information，DEMO）、藥物使用記錄（drug/biology information，DRUG）、不良事件記錄（adverse events，REAC）、不良事件結果（patient outcomes，OUTC）、不良事件來源（report sources，PRSP）、藥物治療時間（drug therapy start and end dates，THER）、藥物適應證（indications for use/diagnosis，INDI）7個文件，文件間由同一ISR號或Primaryid號聯系起來，數據豐富且信息量大。

1.2 數據整理

利用Microsoft Office Access 2007和Ecxel 2007軟件對數據進行篩選、統計、分析等處理，去除重復、非藥品以及不確定藥品名稱的REAC表數據條目。以藥品名稱“Febuxostat”“Feburic”“adenuric”“uloric”或藥品活性成分名稱“febuxostat”，聯合藥品在ADE中的角色名稱“primary suspect（PS）”在DRUG表中進行篩選，并與REAC表創建查詢設計，獲得非布司他為首要懷疑藥品的ADE報告總份數和ADE名稱。

1.3 信號檢測

目前，國內外常用的ADR信號檢測方法主要為比例失衡法，包括報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比法、貝葉斯置信度遞進神經網絡法和伽瑪泊松分布縮減法等[15]。鑒于ROR法較其他信號檢測方法具有靈敏度高、結果偏倚小的優點[16]，故本研究應用ROR法對處理后的ADE報告進行信號檢測。該方法的計算建立在四格表（表1）基礎上，確定產生1個ADR信號的條件為ADE報告數（a）>3、ROR值的95%置信區間（confidence interval，CI）下限>1[15]。具體計算公式為：ROR=ad/bc，95%CI=elnROR±1.96[√1/a+1/b+1/c+1/d] 。

1.4 信號分類

本研究采用MedDRA 23.1（英文版）對檢測到的ADR信號按照系統器官進行分類（system organ class，SOC）。SOC具有多軸性，即一個首選術語（preferred terms，PT）可出現在多個SOC中，但只有一個被確定為主SOC。為了給臨床提供更全面的心臟安全性數據，只要PT對應SOC涉及心臟或屬于心血管實驗室指標的信號均被本研究納入心臟病癥ADR信號分析。

2 結果

2.1 ADR信號檢測結果

經數據整理后，一共得到ADE報告40 402 975份，其中以非布司他為首要懷疑藥品的ADE報告有8 282份;經ROR法檢測，非布司他ADR信號報告共有4 373份，含ADR信號209個，涵蓋20個SOC，其心臟病癥ADR信號數和報告數均位居第3，分別如圖1、圖2所示。

2.2 心臟病癥信號

非布司他心臟病癥信號共有27個，涉及ADE報告754份。結合內科學心臟疾病對信號進行歸類可知，癥狀類信號上報數（262份，占34.75%）最多，包括頭暈、外周水腫、胸痛、心悸、重力性水腫;隨后依次為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病信號、心力衰竭信號、心律失常信號、心臟性猝死信號（報告數分別為233、157、90、12份，占比分別為30.90%、20.82%、11.94%、1.59%）。其中，一半以上的信號在非布司他藥品說明書中有所提及，而未被提及的信號主要為各種心力衰竭、心律失常、期前收縮等。非布司他心臟病癥ADR信號如表2所示。

同時，筆者針對非布司他27個心臟病癥信號，利用相同檢測方法挖掘同時間段內別嘌醇的ADE報告，發現除不穩定型心絞痛、冠狀動脈狹窄、慢性心力衰竭、左心室衰竭、心房撲動、猝死以外，其余21個非布司他心臟病癥信號，別嘌醇均有相應的ADE報告，但是僅外周水腫、重力性水腫、心力衰竭、急性心力衰竭、心源性休克、室性心動過速、房室傳導阻滯形成了信號，具體如表2所示。

2.3 心臟病癥ADR信號報告分析

2.3.1 基本信息 非布司他27個心臟病癥信號對應的754份ADE報告的患者性別、年齡、用藥劑量、ADE發生時間等基本信息如表3所示。由表3可知，使用非布司他發生心臟相關ADE的患者中，男性多于女性;患者最小年齡為29歲，最大為98歲，主要集中在60歲及以上即老年人群;用藥劑量多為藥品說明書推薦劑量即40 mg/d或80 mg/d;ADE多在用藥1個月內發生，用藥當天至用藥后7年余均有報告。

2.3.2 上報情況 754份ADE報告大多數集中在2015年（203份）、2019年（104份）和2020年（188份）上報（圖3）。共有26個國家上報了非布司他的心臟相關ADE，其中64.72%（488份）發生在美國;亞洲國家中以日本發生得最多（101份）;中國（含臺灣地區）共上報2份。非布司他心臟相關ADE上報前10位國家如表4所示。此外，該類ADE上報者中，以醫師最多（307份），其次為患者（199份），隨后依次為其他衛生專業人員（138份）、律師（68份）和藥師（21份）等。

3 討論

本研究發現，自2019年美國FDA發布黑框警告以來，FAERS數據庫中非布司他心臟相關ADE報告的上報數量較往年（2015年除外）上升明顯，這可能與其臨床使用增多有關，但同時該數據庫為自發呈報系統，也存在一定的隨機性。本研究共挖掘出非布司他心臟病癥信號27個，包含了其藥品說明書上記錄的心臟ADR（心悸、心肌梗死、心絞痛、心房顫動、心房撲動、室性心動過速等），說明本研究方法具有一定適用性。另外，本研究還檢測出（充血性）心力衰竭、心律失常、（室性）期前收縮等信號，為非布司他藥品說明書未提及的ADR;同時，美國FDA黑框警告提示頭暈、胸痛、水腫可作為心臟疾病癥狀[9]，這些均表明非布司他實際發生的心臟ADR較其藥品說明書所示更為多樣，臨床用藥中需注意識別。此外，與同時間段別嘌醇的上報情況比較，非布司他的心臟病癥ADE報告數和ADR信號數均更多，同時別嘌醇致（急性）心肌梗死、心悸均未形成ADR信號，致（心臟性）猝死ADE報告數太少，在一定程度上提示非布司他使用者相較于別嘌醇使用者具有更高的心血管事件發生概率，醫師在應用非布司他時要注意監護患者的心臟ADR，特別是要關注其有無心肌梗死和卒中的癥狀和體征。

非布司他心臟ADR信號所涉及的人群特點和用藥情況為：男性患者多于女性，年齡主要集中在60歲及以上，用藥劑量多為藥品說明書推薦劑量（40 mg/d或80 mg/d），心臟ADE多在用藥1個月內發生，上報地區中日本上報量占第2位。結合痛風患病人群、藥物用法用量和人種特征等情況，建議我國醫師在應用非布司他時應常規關注患者的心臟ADE。此外，上報ADE的人群中，醫師最多，其次為患者，藥師最少，反映了越來越多的患者具備安全用藥的意識，而藥師在ADR監測方面尚可發揮更大的專業作用。

但是，本研究也存在一定局限性，需謹慎看待這些安全信號。首先，藥品上市后確定的ADE是從未知數量的患者中自發報告的，因此不可能準確評估其發生頻率或判定其與藥品暴露的因果關系。其次，本研究中影響藥品安全性的相關因素（如性別、年齡、劑量等信息）缺失較多，尤其是劑量，導致無法更細致地對該類ADR信號作出進一步預警。最后，數據挖掘產生的信號只是形成了某種假設或猜想，表明藥品-ADE組合的信號有統計學關聯，僅具有提示作用，需進一步采用適當的因果推斷方法綜合數據挖掘結果、臨床試驗結果及真實世界ADR案例等共同進行評價和驗證[17-18]。

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（收稿日期：2021-09-27 修回日期：2021-12-30）

（編輯：胡曉霖）