抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎的證機治要*

張穎 ，羅毅 ，2

1 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院 江蘇南京 210028

2 江蘇省中西醫結合醫院 江蘇南京 210028

甲溝炎是抗腫瘤分子靶向治療中常見的藥物不良反應，常見分子靶向藥物包括表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶 （MEK）抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）抑制劑[1-2]。甲溝炎引起的疼痛會顯著影響患者的生活質量和抗腫瘤治療的依從性，這對腫瘤患者來說是一種生理和心理負擔[3]。因此，在抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎病程早期采取有效治療手段很有必要。因為缺乏足夠有效的隨機對照試驗和既定指南，目前預防和治療抗腫瘤靶向藥物相關性甲溝炎多是基于醫生的經驗。口服四環類抗生素、外用類固醇、液氮冷凍療法、外用硝酸銀等是目前治療抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎常用的方法[4-5]。但療效往往不盡如人意。甲溝炎屬中醫“蛇眼疔”范疇，多年來中醫藥治療“蛇眼疔”顯示了其優勢。但目前針對抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎的治療經驗較少，且大多都立足于個人的經驗，缺乏明確的病機認識和辨證分型治療。筆者基于抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎的發病機制和臨床特征，結合中醫病機特點和證候規律，試闡述抗腫瘤分子靶向藥物引起甲溝炎的病因病機及治療思路，為臨床治療提供參考。

甲溝炎的臨床特征

1 急、慢性甲溝炎的臨床特征

甲溝炎是指手指甲近端或外側甲皺襞的炎癥或感染。根據癥狀持續時間和病因，可分為急性、慢性和藥物相關性甲溝炎。甲襞保護屏障的破壞是引起甲溝炎的基礎。急性甲溝炎的發病通常與患者的不良生活習慣有關，如咬指甲、頻繁修剪指甲等輕微損傷甲床，破壞甲襞保護屏障，導致病原體的入侵引起繼發感染[6]。最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌。臨床表現為局部發紅、疼痛、水腫，癥狀通常發生在最初創傷后1周內[7]，持續時間不超過6周。指甲板下方可能會出現化膿，如果不及時治療，可能會導致甲板與甲床分離[8]。慢性甲溝炎被定義為持續超過6周的甲皺襞炎癥。其致病原因是多方面的，通常與反復暴露于環境刺激物有關，經常接觸濕氣或化學刺激物的人患病風險較高。臨床表現出指甲紅斑和腫脹的程度通常低于急性甲溝炎。若指甲反復受到刺激，最終可能導致甲板隆起、變色，并與下面的甲床分離[9]。

2 抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎的臨床特征

抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎是在指甲本身及甲周組織病變后發展而成。早期表現為無菌性炎癥[10]，指甲周圍出現紅斑，水腫和輕微疼痛。后期可因各種刺激繼發金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等致病菌感染，出現紅腫、搏動性疼痛、化膿性病變[11]。抗腫瘤分子靶向藥物相關甲溝炎還可并發甲周化膿性肉芽腫，這是一種良性的血管增生，即在甲皺襞周圍出現柔軟、紅色、肉質、非上皮化的腫塊，接觸時容易出血，類似于向內生長的指甲[12]。這些病變表現通常遲發性，因為指甲的生長特性，一般患者在用藥4～8周開始出現甲溝炎的癥狀[13]。病變可以發生在任何手指（趾）上，但拇指，尤其是大腳趾是最常受影響的。臨床上當患者抗腫瘤分子靶向藥物劑量減少或停藥后，會明顯改善患者甲溝炎的病情。但最近一項研究表明，甲溝炎癥狀嚴重程度與抗腫瘤靶向藥物劑量無關[14]。

抗腫瘤靶向藥物相關性甲溝炎的發生機制

1 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

表皮生長因子受體 （EGFR）是一種跨膜糖蛋白，屬于酪氨酸激酶受體 ErbB 家族，EGFR在表皮基底層和毛囊外層的未分化角質形成細胞中表達，在這些組織的正常分化和增殖中起關鍵作用。被激活的EGFR通過介導下游途徑發揮作用，包括 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）途徑和 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）途徑，下游效應包括生長刺激、防止細胞凋亡、抑制分化、細胞間附著喪失和遷移增加[15]。EGFR抑制劑包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，多被用于治療實體瘤如結直腸癌、頭頸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等[16]。根據一項薈萃分析，EGFRIs 治療導致 17.2% 的患者出現指甲毒性[17]。目前認為 EGFR 抑制劑引起甲溝炎是由于基底和基底上角質形成細胞中 EGFR和下游 EGFR 依賴性途徑被抑制所致[18]。通過抑制角質形成細胞增殖和角質形成細胞凋亡率增加，導致甲周表皮厚度變薄和皮膚屏障功能受損，皮膚脆性增加加上局部刺激，指甲板碎片引發異物樣反應，局部釋放炎癥介質和募集炎癥細胞。病原體感染是常見的繼發過程，金黃色葡萄球菌是常見的致病菌[19]。

2 MEK（絲裂原活化蛋白激酶）抑制劑

EGFR、RAS 或 RAF水平的上游突變可以驅動RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路內的效應分子激活，匯聚在 MEK 蛋白（MEK1 和 MEK2）上，導致細胞的惡性增殖、分化[20]。針對該過程的治療策略在于抑制多種癌癥中的 MEK，在下游阻斷這種信號通路的異常激活，起到抗腫瘤作用。治療包括結直腸癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌和惡性黑色素瘤等[21]。常見MEK 抑制劑包括司美替尼、曲美替尼。MAPK信號通路是EGFR下游三種不同途徑中常見的一種，與EGFR抑制劑相似，MEK 信號通路的中斷會導致角質形成細胞應激反應，伴有表皮穩態受損、炎癥和組織損傷[22]，產生甲溝炎的不良反應。

3 mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑

PI3K-AKT-mTOR信號通路是多種惡性腫瘤的上調通路，mTOR 抑制劑通過選擇性抑制腫瘤細胞中的 PI3K-AKT-mTOR 細胞內信號通路起抗腫瘤作用，常見的包括依維莫司、西羅莫司，已在臨床上得到廣泛應用。鑒于 mTOR在 EGFR、MAPK 和 PI3K 通路下游的作用，其甲溝炎的不良反應與 EGFR 抑制劑和MEK 抑制劑相似[23]。

抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎的病因病機

抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎以指甲的紅斑、水腫、外側甲皺襞腫脹和壓痛或甲周化膿性肉芽腫病變為臨床特征，屬于中醫學“蛇眼療”“沿爪療”的范疇，是手足部疔瘡的一種。蛇眼療生于指甲緣，因其色紫而凸，或潰后胬肉高突，形如蛇眼而得名。清代高錦庭《瘍科心徬集辦蛇頭疔蛇眼疔水蛇頭論》中曰：“蛇眼疔，生于手指甲旁尖角間，形如豆粒，色紫半含半露，硬如鐵釘。亦火毒所發。若有黃頭出如眼者，即以針挑破。”

1 正虛毒結為發病基礎

抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎與一般甲溝炎的區別在于腫瘤患者“癌毒”蘊結。惡性腫瘤患者多正氣虛餒，加之因外感六淫、內傷七情、虛勞損傷等致病因素導致機體臟腑失和，氣血失調，瘀血與痰濁互結而致癌毒內蘊，聚而成窼囊，癌毒蘊蓄則進一步耗氣傷血，形成侵襲轉移為患。抗腫瘤分子靶向藥物的使用致藥毒之邪內侵、與體內之瘀毒相引致瘀血、火毒等病理產物結聚甲周而發為甲溝炎。人體是一個完整統一的有機體，抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎雖然發生于體表，但與臟腑有著密切的聯系。《素問·至真要大論》云：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”，惡性腫瘤患者發病基于其臟腑失和，正氣虧虛，氣血運化失調，瘀血、癌毒結聚于體內，火毒挾瘀血結聚于體表之甲周則發為甲溝炎。

2 瘀血、火毒為重要致病因素

《外科啟玄·明瘡瘍大便秘結論》云：“大凡瘡瘍皆由五臟不和，六腑壅滯，則令經絡不通而所生焉。”經絡具有運行氣血、聯屬人體內外各組織器官的作用。本病病變部位在四肢末端指甲，由于患者機體瘀血、癌毒等病理產物久居體內，導致經絡阻塞，氣血運行失調，營氣不達四肢，四肢指甲失養，易受外邪入侵。《外科啟玄·名瘡瘍當分三因論》云：“天地有六淫之氣，乃風寒暑濕燥火，人感受之則營氣不從，逆于肉理，變生癰腫疔癤。”當腫瘤患者使用抗腫瘤分子靶向藥物致藥毒之邪內侵，因正氣不足，藥毒與體內癌毒相引，邪氣郁于肌膚易化熱生火，而形成“熱毒”“火毒”等毒邪。因經絡阻塞，局部氣血運行失調，而形成瘀血。瘀血和火熱毒邪等病理產物郁于指甲及甲周不得外瀉越，局部熱盛絡瘀，熱勝肉腐，甚而壅滯釀膿而發為本病。

治療思路

1 治病求本，益氣養陰，解毒通絡

腫瘤的形成離不開“瘀”，惡性腫瘤患者病久機體正氣虧虛，氣血運行無力，瘀血與癌毒結聚體內耗氣傷陰；瘀血、癌毒壅滯經絡又導致全身氣血輸布障礙。《醫宗必讀·辨治大法論》曰：“有因氣病而及血者，先治其氣。”強調欲治血先治氣。本病全身治療宜以益氣養陰，解毒通絡為法。益氣養陰可以生脈散合沙參麥冬湯加減化裁，以太子參益氣養陰，麥冬、天冬、沙參養陰生津，五味子藥性酸收，養陰斂肺，諸藥氣陰雙補，體現“補潤斂”法則的相伍。癌腫本身系瘀血癌毒內結，在益氣養陰同時，應加用解毒祛瘀之品，可予丹參、赤芍、桃仁等涼血活血散瘀之品[24]；以七葉一枝花、連翹、白花蛇舌草、半枝蓮等奏清熱解毒，抗癌之效[25]。“氣滯則血瘀，氣行則血行”，因瘀血癌毒易阻滯氣機，故常于補益藥中加入疏泄行氣之品，如香附、白蒺藜、佛手、香櫞等可調暢全身氣機，使補而不滯，補中有行。

2 標本兼治，清熱解毒，涼血散瘀

瘀血、火毒作為本病的重要病理因素，其去留決定了疾病的轉歸。本病病位雖然在四肢末端，但火毒熱盛，腐敗肉血成膿，瘀血、膿毒膠結極易流竄入臟腑，引起毒血癥。《醫學心悟》曰“患于肢末之處，毒愈凝滯，藥難到達。”外治法可通過皮膚吸收直達病所，驅除頑邪。固本病的治療宜內服配合藥物外治，外治是其重要手段。外治應當以清熱解毒為主，再加用化濁、消散之品以去除瘀血、火熱毒邪。可以黃連解毒湯加減化裁熬成藥汁外漬或熏洗，也可制成藥膏外敷患處，抑或制成酊劑外涂患處。藥理研究發現，黃芩、黃連、黃柏具有抗炎、抗菌作用，對金黃色葡萄球菌有顯著抑制作用[26]。若熱毒盛者，可加用金銀花、紫花地丁、野菊花、制大黃等清熱解毒；若疼痛難忍者，可加赤芍、乳香、沒藥行氣活血，散瘀止痛；若膿腫已成，尚未破潰者，可加用貝母、天花粉、皂角刺、白芷散結消腫排膿；若血熱毒甚者，可配伍牡丹皮、生地黃、赤芍等涼血散淤；若膿腫已潰，經久不盡，胬肉外翻者，可加用滑石粉、赤石脂、甘草收濕斂瘡。我們體會到制大黃在外用制劑中不可或缺，既可清熱解毒，又可涼血散瘀，在黃芩、黃連、黃柏基礎上加用制大黃則如虎添翼，療效倍增。

3 辨證論治，證期結合，內外兼顧

抗腫瘤分子靶向藥物相關性甲溝炎因其使用具體藥物（致病因素）的不同和機體正邪盛衰的不同，故而在不同病程階段其癥狀也有所不同。由于腫瘤患者體質特殊性，在整個病程中，內治應始終強調固護機體正氣，扶正以固本，益氣養陰，并注意調暢全身氣血經絡。外治則以消熱解毒、散瘀通絡為主，并根據兼證的不同，組方各有所側重。臨床運用時可制備成中藥湯劑外漬或熏洗患處，或制成藥膏外敷，或制成酊劑外涂患處，是以內外兼顧，事半功倍。

結 語

抗腫瘤治療引起的分子靶向藥物相關性甲溝炎作為常見的皮膚不良反應很大程度上影響了患者的抗腫瘤治療療效，現代醫學對其治療療效欠佳。筆者基于發病機制和臨床特征，結合中醫病機特點和證候規律，認為本病屬本虛標實之證，基本病機為惡性腫瘤患者臟腑失和，正虛毒結為本；瘀血、火熱毒邪等病理產物郁于肌膚為標。治療宜攻補兼施，內外兼治。全身治療采用益氣養陰、解毒通絡之法。局部外治以清熱解毒、活血散瘀通絡為法，根據疾病發展不同的階段，靈活辨證加減用藥，治療有所側重。