抗血管生成靶向藥物相關心血管事件機制研究及中醫藥治療進展*

徐佳悅，鄭嵐，郭元彪，陳敬賢

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 上海 200025

隨著醫學的進步，越來越多的抗腫瘤藥物問世，早前被認為不治之癥的癌癥，隨著各類化療、靶向、免疫藥物的使用，患者的生存期得以不斷的延長。但隨之而來，各類抗腫瘤藥物帶來的心血管事件也引起了人們的重視。美國KPSC SEER注冊登記研究數據顯示心血管事件占美國全年齡段癌癥患者死亡原因的首位，患心血管疾病的癌癥患者全因死亡風險較無心血管疾病的癌癥患者增高3.78倍[1]。研究并克服抗腫瘤藥物所導致的心血管疾病刻不容緩。

抗血管生成靶向藥物應用于惡性腫瘤晚期治療，顯著延長了腫瘤患者的生存期[2]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑是最具代表性的抗血管生成靶向藥物[3]。此類藥物所帶來的心血管事件以高血壓、血栓事件、心臟毒性為主[4]。在治療方面，現代醫學除了予以相應的降壓、抗凝、營養心肌、強心等對癥治療外，也會選擇減量或停用抗腫瘤治療。如此則可能給腫瘤治療的療效帶去影響。中西醫結合治療是在抗腫瘤治療中一直以來提倡的方案。中醫藥除了有抗腫瘤的作用外，也能減輕腫瘤治療中的不良反應，其中也包括心血管事件。本文就抗血管生成靶向藥物的主要心血管事件機制及相應的中醫藥治療進行整理。

高血壓

高血壓是抗血管生成靶向藥最為常見的心血管事件。在BEAT研究中統計發現貝伐珠單抗（VEGF抑制劑）聯合FOLFOX、XELOX、FOLFIRI和氟尿嘧啶在晚期結直腸癌治療中高血壓的發生率是最高的，可達30%[5]。目前研究認為VEGF抑制劑引起高血壓與其降低體內NO[6]和前列腺素（PGI2）[7]的釋放有關。后兩者可誘導內皮依賴的冠狀動脈擴張，降低血壓[8]。另外也可能與VEGF介導的抑制腎病蛋白表達有關，抑制腎臟局部VEGF會引起腎血栓性微血管病，導致高血壓及蛋白尿[9]。現代醫學建議應用抗血管生成靶向藥物后新發的高血壓患者使用鈣離子拮抗劑控制血壓。有高血壓病史患者出現血壓升高，應加用另一類降壓藥物或原有藥物加量[10]。若降壓藥物仍無法控制高血壓，則應終止抗血管生成藥物使用。如果出現高血壓危象，則可立即使用硝酸酯類擴冠降壓，并永久終止抗血管生成藥物的治療[11]。

高血壓的中醫辨證標準，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定，分為肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛4型[12]。因抗血管生成靶向藥物適用于晚期癌癥，此類患者多因病程日久，腫瘤耗傷人體氣血津液，使人體精微物質運行失常，可見氣血陰陽虧虛與氣滯、血瘀、痰濕、火熱并見等虛實夾雜之征。中醫根據辨證論治確定相應證型處方用藥。周巍等[13]便通過動物實驗發現天麻鉤藤飲可降低VEFG和TNF-α的水平，從而促進血管內皮修復，減輕血管炎性。管向華等[14]通過益氣通絡法使得高血壓合并心衰患者降低VEGF水平，控制血壓。痰濁中阻型患者服用半夏白術天麻湯治療后臨床血壓控制效率、血流動力學改善，治療后患者NO、VEGF、MDA、SOD的表達水平提升[15]。歐奇偉運用二陳、丹參、益母草等化痰通絡藥物配合硝苯地平控釋片降壓的同時，也改善了患者頭暈頭痛等臨床癥狀。同時降低了VEGF水平，在一定程度上改善患者的血管內皮功能[16]。

血栓事件

腫瘤晚期合并使用抗血管生成靶向藥物，會引起患者凝血功能異常，從而導致血栓事件的發生[17]。突發肺栓塞、腦梗死、心肌梗死等一系列危及患者生命的嚴重并發癥，故須引起重視。TOTZECK在納入大于2萬病例的一項META分析中發現貝伐珠單抗治療的腫瘤患者動靜脈血栓風險均較對照組明顯升高[18]。在多項臨床試驗中也發現，轉移性結直腸癌使用貝伐珠單抗后有1%～2%出現嚴重血栓事件[19-20]。目前認為其機制是由于抗血管生成靶向藥物抑制VEGF，損傷血管內皮，內皮下膠原暴露，激活凝血因子，增加了血栓事件的發生[21-23]。臨床上通過監測患者的Fg、D-D二聚體及心梗標志物等指標來提前判斷患者的凝血功能及血栓發生概率[24]。若檢測結果異常，一般預防性予以低分子肝素、華法林、達比加群、利伐沙班等抗凝藥物，這雖然能有效減少血栓的發生，但同時卻增加了出血風險[25]。常令臨床醫師陷入兩難的境地。

血栓相當于中醫學中的“瘀血”。瘀乃血液停積，不能活動之意。所謂瘀血，是指因血行失度，使機體某一局部的血液凝聚而形成的一種病理產物，這種病理產物一經形成，就成為某些疾病的致病因素而存在于體內[26]。《四圣心源》：“血瘀之證，其下宜溫，而上宜清，溫則木生，清則火長。”中醫治療瘀血以活血化瘀為大法，同時根據不同的致病因素結合行氣、補氣、涼血、溫煦等治法。中藥學中數十種活血中藥、復方經現代藥理研究證實其不同的活血機制。其中不乏控制血栓，治療腫瘤高凝狀態，影響VEFG水平等相關方藥。呂明等通過網絡藥理學基于IPA研究分析了丹參、紅花、川芎得到29個血栓相關分子[27]。王飛龍等使用桃紅四物湯治療腦缺血大鼠，發現桃紅四物湯可以促進VEGF表達，有效改善微循環[28]。由桃仁、生蒲黃、當歸、赤芍、生地黃、小薊、茯苓皮、澤瀉、側柏葉、茜草炭、枳殼、柴胡組成的止血化瘀利水方可控制對缺氧RPE細胞的增殖及VEGF蛋白、HIF-1α和VEGF mRNA的表達，有效減少眼內新生血管生成[29]。王宇等通過針刺配合復方血栓通對氣滯血瘀型視網膜靜脈阻塞的患者療效顯著，改善機體VEGF、ET-1細胞因子的表達水平[30]。

心臟毒性

抗血管生成靶向藥物引起的最嚴重的心血管事件可能便是心臟毒性。主要表現包括Q-T間期延長、心肌缺血、左心室射血分數下降、充血性心力衰竭等。然而與蒽環類等化療藥物所引起的心臟毒性不同，抗血管生成靶向藥物引起的心臟毒性是可逆的。這是因為蒽環類會直接殺死心肌細胞，破壞心肌超微結構[31]，而抗血管生成靶向藥物卻不會[32]，這可能與細胞冬眠和心肌頓抑有關[33-34]。目前關于抗血管生成靶向藥物引起心臟毒性的機制并不明確。根據臨床上使用曲妥珠單抗、恩度、貝伐珠單抗等抗血管生成藥物引起心臟毒性的研究經驗，大多數研究者認為這可能與靶向藥物的“靶向”與“脫靶”作用相關。其一，“靶向”毒性，指當靶向藥物阻斷VEGF時可引發心臟損害（VEGF）。其二“脫靶”毒性，指腫瘤組織中藥物靶點發生突變，使靶向藥物抗腫瘤作用無效，而心肌細胞中的靶點未發生突變，靶向藥物對心肌細胞的作用加劇，故而引發心臟毒性[35]。因目前機制尚不清楚，所以在臨床上并不能完全防止心臟毒性的發生。因此在使用抗血管生成靶向藥物時必須監測心肌酶譜、心肌蛋白、心電圖及心超等盡早發現并干預心臟毒性。

抗血管生成靶向藥物所引起的心臟毒性根據患者所呈現的臨床表現，可屬于中醫學“喘病”“胸痹”“心悸”等范疇。腫瘤蘊于體內耗傷人體氣血陰陽，以致痰瘀搏結、氣血瘀阻、損傷心絡，故而臨床多見心慌、胸悶、氣短，動則加劇之象。治療上則多選擇益氣養陰，活血化瘀等治療。喬翠霞等[36]在治療多西他賽聯合曲妥珠單抗治療有心臟高位因素的胃癌患者時發現，相比對照組生脈散加味可顯著減輕患者的心臟毒性，改善患者生活質量。林冠宏等[37]自擬補氣養血抗癌方可降低化療后心電圖異常率及血清cTnT、CK、LDH含量。姚詩清[38]同樣也證實益氣養血可提升左室射血分數、每搏指數、左心室舒張末期內徑、收縮末期內徑和左室短軸縮短率。周春剛等[39]利用當歸補血湯水提液預處理缺氧/復氧大鼠H9c2心肌細胞，結果表明經過預處理的心肌細胞早期凋亡率與細胞內活性氧簇水平明顯降低，細胞耐受氧化應激提高，線粒體功能損傷得到改善，從而減輕心臟毒性。姚鐵柱[40]等發現心麥隆注射液有促進血液循環、一直炎性因子的作用，故用于保護曲妥珠單抗和蒽環類藥物序貫化療所致的心臟毒性。

心血管疾病已成為導致癌癥患者死亡的一大原因。治療過程中所使用的如蒽環類、烷化劑、抗細胞微管劑、抗代謝類、選擇性雌激素受體調節劑、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等抗腫瘤藥物，都有一定的心臟毒性[41]。目前抗血管生成靶向藥物引起心血管事件的機制尚未完全證實，藥物所帶來的心血管事件現代醫學除了予以相應的降壓、抗凝、營養心肌、強心等對癥治療外，也會選擇減量或停用抗腫瘤治療，在治療時有著較大的局限性。中西醫結合治療是在抗腫瘤治療中一直以來提倡的方案。中醫藥除了有抗腫瘤的作用外，也能減輕腫瘤治療中的心血管事件。且治療方法多樣，包括中藥湯劑，中成藥，靜脈用中藥制劑、針灸、外敷等。減少心血管事件的發生，能為腫瘤患者帶去更多的治療機會。后續研究應總結歸納中醫藥用藥規律，開展更多中西醫結合臨床試驗，從而推動中醫藥事業的發展。