活血化瘀法在特發性肺纖維化的應用概況*

楊紅梅，趙清鴻，玉結珍

1 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 廣西南寧 530001

2 廣西中醫藥大學 廣西南寧 530001

特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種進行性的，不可逆肺纖維化的間質性肺炎，臨床表現為咳嗽、咳痰或干咳，活動后甚至休息時出現氣喘、氣促，大部分患者查體雙下肺可聞及Velcro啰音，約半數患者可見杵狀指等表現，后期可導致呼吸困難，隨著病程延長逐漸加重[1]。該病病因目前尚不明確，不僅起病隱匿，而同時且診斷較難，首選檢查方法為HRCT。近年來，IPF的患病人群呈逐漸向年輕化發展，且發病率逐年持續上升，在歐洲和北美地區統計本病每年的發病率約（3～9）/10萬，其中美國為（6.8～16.3）/10萬，亞洲和南美每年發病率＜4/10萬[2]。盡管該病進展相對緩慢，但晚期仍可引起循環衰竭而導致死亡，一旦確診提示預后較差，5年病死率達50%～80%[1]。隨著對間質性肺疾病發病機理的深入研究，IPF 治療理念已經從單純抗炎轉變為抗纖維化治療，傳統的激素治療已不被推崇，糖皮質激素作為目前應用最廣泛的抗炎藥，少部分IPF患者在使用激素治療后有所改善，而部分患者僅有主觀癥狀的改善。吡非尼酮與尼達尼布作為當前大部分國家治療 IPF 的首選藥物，其作用仍相對有限，且成本高昂，副作用較大[3-4]。除此之外，大部分正在研究中的治療方案大多收效甚微，或副作用巨大，令醫患雙方均難以接受。以針對肺纖維化靶點，進行靶向治療最為多見[5-6]，盡管這些針對IPF發生發展機制靶點藥物的研究已經進入臨床試驗階段，但目前國內外研究共識是尚無特效抗纖維化藥物能有效逆轉或停止肺纖維化的進展，同時臨床療效欠理想，不良反應大[1]。

中國傳統醫學具有靈活辨證論施治，改善癥狀，提高生存率，且副作用相對較小，成本低廉，民眾接受度高等優勢，對本病治療的科研前景較好。IPF癥候表現有咳嗽或干咳少痰，口吐涎沫、氣喘、口唇及爪甲發紺、神疲乏力，很少出現發熱畏冷，病情進展相對緩慢，在傳統醫學病名中，部分醫家認為按病情發展順序由輕到重大致為咳嗽—喘證—肺脹—肺萎—肺痹[7]。臨床研究數據顯示，血瘀證是IPF中最常見的證型之一，常兼夾出現，多表現為痰瘀互結或虛癥夾瘀，研究范圍廣，成果顯著[8]，因此，我們對活血化瘀法在IPF的臨床應用匯總，為科學、規范地應用活血化瘀法治療IPF提供理論及實踐上的依據。

瘀血證候統計分析

由于IPF癥狀復雜，辨證分型無法統一，各醫家均有自己不同見解，但張南星等[9]通過總結數據庫中所有有關IPF證候的相關文獻，進行規范整理后得出證型共28種，以痰瘀阻肺證（55.1%）出現頻率最高，瘀阻肺絡證（42.1%）亦明顯高于其他證型。而有王凡[10]等通過Meta分析總結了1949例IPF各證候，結果顯示氣虛血瘀證候分布頻率最高，且中緯度地區氣虛血瘀證發生率較高[10]，與前者觀點類似。此外還有學者持有不同意見，如郭靜等[11]結合95例患者中醫癥候、HRCT、血氣分析等對比探討，發現影像學分期屬纖維化期IPF患者中痰瘀阻絡證比例最高達50.00%，動脈血氧分壓值60～80mmHg的IPF患者中痰瘀阻絡占55.8%，也有學者通過HRCT影像學表現分析，認為IPF中醫證型分布以氣虛證為主，且多兼有血瘀[12]。

由于IPF病程較長，故不同患者發病日程的長短不一，所表現出的證型亦不盡相同。崔紅生等[13]根據IPF臨床分期及證候特點，對204例IPF患者進行回顧總結后認為痰瘀阻絡證是早期多見證型之一；遷延期多見氣虛血瘀痰阻證；痰瘀阻絡證是晚期多見證型之一。

IPF癥候多樣、病情復雜，盡管各證型相互之間具有一定共性，但仍有待后續研究的進一步區別、歸納與整理。瘀血因素既是本病發病因素，同時又是病理產物，故部分醫家認為隨著患者久病體虛，虛證病情加重，久病致瘀，兼血脈瘀阻證比例較早期明顯增加，使得瘀血因素成為貫穿IPF發病前中后期的重要病理因素。

瘀血機制

IPF病因病機復雜，各醫家未達成統一認識，目前根據患者癥狀體征總結認為與傳統醫學里的咳嗽、喘證、肺脹、肺痿、肺痹等病的特點各有一定程度上的相似，因患者肺纖維化的不斷進展而診斷不同。根據中醫理論，該病初期常因六淫之外邪侵襲或毒邪傷肺，肺為華蓋，故易受邪氣，或因七情內傷、房勞傷腎或久病失治等因損及肺臟，肺朝百脈、主治節，助心行血。肺主氣屬衛，心主血屬營，而肺為嬌臟，邪犯肺衛，則肺氣虛乏力或氣滯不通，故癥見咳嗽、氣短、胸悶、活動后加重等。肺氣虛則氣血運行無力，氣為血之帥，氣不載血，亦不行血，久而脈道不利、澀滯不暢。肺虛不固時，再受外邪侵襲或原有內傷加重，越發加重病情，并互為因果，所以肺虛為肺臟瘀血形成的重要內在因素。肺病日久，遷延不愈，愈發易滯易瘀，最后損及心肝脾腎等他臟。

久瘀入絡，隨著絡病學的研究發展，部分醫家將本病歸于“絡病”范疇。現在，以吳以嶺[14]院士為代表的醫家們通過總結絡脈的基本結構特點及生理功能，進一步為活血化瘀治療肺絡病的研究提供了相關思路。絡病學說起于《黃帝內經》，清代葉桂有言“初為氣結在經，久則血傷入絡”。IPF 病程持久，病情纏綿遷延難愈，病發可見胸悶喘息，動則加重，可認為是氣血瘀積于肺絡，肺絡瘀滯，無以繼用，因而其治療原則“絡以通為用”進一步為活血化瘀療法提供理論支持。袁佺等[15]認為 IPF 的發病病機是“肺虛絡瘀”，因肺虛而久病入絡，認為本病病理演變最終為瘀。但因血瘀形成淤積于絡脈，因此單純的活血化瘀治療療效并不甚滿意，要配合益氣活血、健脾行氣或補益肝腎養絡等治法。

現代醫學研究認為，血液高凝狀態以及大量沉積的纖維蛋白等促凝物質，是IPF的形成主要因素。目前對凝血機制異常及纖溶系統失衡的發病機制研究結果較多，促纖維化因子如轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、白細胞介素 1β（IL-1β）、早中晚期炎性因子（TNF-α 、HMGB1）多種趨化因子等均被認為是本病的關鍵介質[16，17]。除了凝血及纖溶系統之外，還有其他的異常在IPF里發揮重要作用，部分研究表明，上皮間質轉化（EMT）、內皮間質轉化（EndMT）、成纖維細胞的活化增殖、氧化及抗氧化的動態失衡、病理性血管增生、肺細胞自我凋亡及自噬能力減弱、細胞外基質（ECM）過度沉積和重塑、Th1/Th2 細胞因子失衡、局部炎性反應浸潤、肺泡上皮損傷等同樣為本病重要病理特點。

活血化瘀藥物理論基礎

活血化瘀藥物的藥性多以辛、苦、溫等性狀為主，辛能散、能行，苦能泄下，溫能通瘀化滯，故活血化瘀藥可行氣活血，溫通化滯，通暢脈絡。呂曉東[18]等基于數據挖掘進行聚類及關聯分析IPF的治療方藥，得出益氣活血通絡類藥物是治療IPF的主要成分。相關統計[19]發現活血化瘀藥物在IPF的治療用藥中名列前五，用藥累計頻率為13.37%，其中丹參、川芎、地龍等較常見。此外還包括水蛭、桃仁等；歸經中則以肺經及肝經最多。

涉及的中醫方劑有補陽還五湯、當歸補血湯、益氣活血方、化瘀理肺方、化纖方、芪紅合劑、復方鱉甲方等；中成藥針劑包括丹紅注射液（丹參、紅花）、川芎嗪注射液、疏血通（水蛭、地龍）注射液等。現代藥理研究證實，活血化瘀藥能夠抑制血栓形成，促進微循環，改善血流動力及流變學，促進炎癥吸收，抑制炎性增生，促進組織修復再生，調節免疫等，進而改善患者的臨床癥狀，提高生存質量，延緩肺纖維化進程。

此外，大量針對活血化瘀類中藥及其有效成分的實驗研究結果也為IPF治療提供了有力依據。有學者報道了水蛭素能降低實驗大鼠AKT、p-AKT蛋白的表達量，減緩IPF的疾病發展，其中早期高劑量水蛭素治療效果等同于激素的治療作用[20]。賀晉芳[21]等也通過網絡藥理學研究發現黃芪-水蛭藥通過多成分、多靶點、多通路發揮協同抗肺纖維化的作用。此外，藏紅花素可減輕博萊霉素誘導的肺纖維化，減少膠原纖維沉積、降低EMT 標志物及成纖維細胞標志物的蛋白表達，從而減輕肺纖維化[22]。Huang C[23]等通過對比川芎與地塞米松對肺纖維化模型大鼠的治療結果，認為丹參-川芎嗪藥對可以通過調節 TNF-α 和TGF-β 的表達，起到治療肺纖維化的作用。

在方劑中，活血經典方（如補陽還五湯等）的相關報道頗多。目前的研究顯示，補陽還五湯能改善血液流變學、抗血管損傷、抗血栓形成，還有清除自由基、抑制炎癥因子釋放、抗氧化等作用[24]。趙惠亮等人[25]總結認為，補陽還五湯在治療IPF中無論是其中的單味藥，或是原方用藥，均顯示了多環節、多通道、多靶點的抗肺纖維化作用，能調控炎性因子表達，干預上皮間質轉化（EMT）和內皮間質轉化（EndMT），抑制成纖維細胞增殖，維持氧化/抗氧化平衡，調節血管生成，保護肺血管內皮細胞，促進自噬激活，調控TGF-β/Smad/ERK、HMGB1、mTOR相關信號通路。在補陽還五湯對模型大鼠的研究中，大鼠TGF-β各項下游信號蛋白表達量顯著減少[26]，而在模型小鼠的研究中，補陽還五湯可激活mTOR蛋白、抑制自噬細胞，改善小鼠的肺纖維化程度[27]。Zi-fei Yin[28]等研究補陽還五湯對肺纖維化模型的治療效果，發現補陽還五湯可通過PI3K/Akt通路抑制了TGF-β1誘導細胞膠原沉積和干預上皮間質轉化，因此該方劑可用于IPF治療。以上這些實驗結果表明，以補陽還五湯為首的活血化瘀方劑對IPF具有良好的治療效果。

臨床數據研究

過去已有一些醫家將傳統經典方劑或自擬方劑用于IPF并顯示出良好的治療效果，有必要在仔細甄別后進行推廣。

1 傳統經典方劑

1.1 補陽還五湯 顏曉霞等[30]選取IPF患者120例，對照組予乙酰半胱氨酸治療，實驗組聯合補陽還五湯治療，實驗組臨床療效、肺功能指標及支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、白細胞介素水平等均較對照組顯著降低。另有報道用應用補陽還五湯聯合潑尼松，持續治療6個月后結果顯示實驗組有效率明顯高于對照組（潑尼松治療），并顯著降低TNF-α、IL-1β 等指標，提高病變吸收率，改善肺功能等，且不良反應率也較低[29]。

1.2 血府逐瘀湯 宋遠瑛[31]在IPF常規治療的基礎上加用血府逐瘀湯，結果顯示實驗組肺功能指標及治療有效率均顯著優于對照組（P＜0.05）。另有學者研究認為血府逐瘀湯治療IPF患者，其機制是通過降低機體TNF-α及IL-6水平等炎癥指標，改善患者肺功能，最終達到延緩IPF的進展的目的[32]。在2020年發表的一篇Meta分析中，作者總結了2009-2020年540例（具體數字）血府逐瘀湯治療IPF的有效性和安全性，結論為血府逐瘀湯聯合規范的西醫常規治療在提高IPF患者的臨床有效率、改善肺功能和降低TNF-α上有一定優勢[33]。

2 各醫家自擬方劑

現代各醫家通過自身臨床見解，依照活血化瘀相關理論自擬方藥，在臨床上同樣能取得一定效果。

2.1 補肺活血膠囊 孟泳等[34]運用補肺活血膠囊治療氣虛血瘀型IPF患者，發現治療組不僅肺功能水平明顯改善，且免疫功能指標檢測中，治療組免疫因子水平 CD4+明顯升高、CD8+降低明顯，取得了良好的治療效果（P＜0.05）。

2.2 益氣活血固本方 任璐瑤等[35]針對氣虛血瘀型IPF患者，采用口服乙酰半胱氨酸加用益氣活血固本方，結果顯示，其治療效果優于單純口服乙酰半胱氨酸，不僅肺功能有一定恢復，且患者各項癥狀評分均優于對照組。

2.3 益氣活血通絡膏 白文梅等[36]用益氣活血通絡膏方治療氣虛血瘀型IPF患者，對照組予常規抗炎、化痰及部分免疫抑制劑，合并細菌感染者加用抗生素治療。試驗組在對照組基礎上聯合活血化瘀通絡膏方口服治療，結果顯示該方可一定程度上延緩患者肺功能減退以及疾病惡化進程。

2.4 益肺逐瘀湯 李賢明等[37]運用益肺逐瘀湯研究治療IPF患者，對照組根據患者隨訪癥情酌情使用激素，治療組在此基礎上配合益肺逐瘀湯（生脈散合下瘀血湯加減），總結后認為單用激素治療IPF穩定期患者，對疾病進程無明顯改善，而益肺逐瘀湯聯合激素治療則能有效延緩肺纖維化進程。

2.5 培元祛瘀方 段晨霞等[38]選擇培元祛瘀方聯用潑尼松治療IPF，發現治療組在總有效率、肺功能比較、生活質量評分、中醫證候積分等方面均優于單用潑尼松的對照組。

通過以上臨床研究數據可以看到，各醫家臨床應用活血化瘀療法對于IPF治療有一定的成效，且效果優于單純西醫治療。然而目前IPF發病率相對其他常見病來說較低，患者數量相對較少，導致研究樣本相對不足，樣本總量較少，缺乏大規模、多中心的臨床研究。再者，IPF疾病的病程較長，但受制于時間成本，大部分臨床研究將觀察療程設定為3～6個月，存在研究時長不足及部分受試對象在治療依從性不夠的問題，未來仍需優化以期獲得具有更高含金量的研究成果。

3 其他治療方法研究

目前IPF的治療除了單用藥物以外還有配合其他外治療法，如在緩解期配合無創呼吸機的使用，各種中醫外治活血化瘀法[39]的配合等。張辰慧[40]在常規治療IPF的基礎上，加用益氣活血中藥配合無創呼吸機，治療并隨訪后認為中醫益氣活血法配合治療能改善患者的臨床癥狀及相關肺功能指標，增強治療效果。王艷梅[41]等用穴位埋線法治療IPF氣虛血瘀證患者，結果顯示穴位埋線輔助治療氣虛血瘀型IPF患者，療效好于單純常規治療。徐慧卿[42]對比中醫外治及中藥聯合組（中藥、針灸和激素）和單純激素組治療IPF，結果顯示聯合組臨床療效及肺功能均優于激素組。李戎[43]等基于EMT學說，采用灸藥結合治療法對比單純激素治療，結果顯示灸藥結合治療能在一定程度抑制實驗大鼠肺纖維化的形成和發展。李婧[44]等研究認為，艾灸治療能通過降低 Wnt/β-catenin 信號通路中一些關鍵因子的表達水平，從而起到抗纖維化的作用。因此，活血化瘀治法無論是在單獨治療IPF或是配合其他方法，對該病的治療及預后均有一定的效果。

小結及展望

由于IPF發病機制目前仍無明確定論，臨床療效指標也未有指導性的統一標準，多數集中于主觀性的臨床表現評估或是相關問卷調查，相關動物實驗數據采集及信號通路研究較多，但特異性較低，日后的臨床科研中需進一步通過相關的實驗研究外加中醫理論的研究和發展來進一步論證。

雖然中醫藥治療 IPF 以瘀血為核心，將活血化瘀法作為基本治療方法，但由于IPF病機復雜多樣，患者癥狀表現不同，在治療的同時需對癥配合益氣、養陰、化痰、通絡、滋補肝腎等多種方法并用，單獨使用活血化瘀法治療效果并不滿意。

盡管中醫認為瘀血因素是IPF主要發病機制之一，但活血化瘀療法與西醫單純的抗凝治療并不等同，臨床上使用華法林等抗凝藥物治療IPF患者時僅有血清 TGF-β水平明顯降低，除此之外對患者的臨床癥狀、肺功能等無明顯改善，治療效果不佳[45]，同時，抗凝引起的出血風險，無抗凝指征的IPF患者使用抗凝藥物可能導致死亡風險升高[46]，故目前的指南不推薦長期應用抗凝藥物[1]。

IPF患者確診后的中位生存期僅為 2～3 年[1]，甚至低于肺腺癌的生存時間，不僅如此，多種并發癥的出現也會嚴重影響患者的生活質量和心理狀態[47]。中國傳統醫學一直有著“未病先防，既病防變，瘥后防復”的三防思想，IPF的治療思路也要順應病因病機的演變規律。因此，作為醫務人員，我們不僅要積極引導患者樹立戰勝疾病的正確信念，同時采取中西醫結合治療，堅持治療，更要盡早意識到預防本病的重要性，及早認識、發現并干預該病的進展。

本文簡要闡述了活血化瘀法在IPF治療中取得的眾多成效，在IPF的發病及發展過程中，瘀血因素占據主導地位，活血化瘀的治療原則對本病的治療效果較其他方法相比優勢更為明顯，能有效地延緩肺IPF的疾病進程，顯著改善患者癥狀，提升患者的中醫治療療效，改善患者的生活質量。值得一提的是，目前活血化瘀法在IPF中的相關研究仍處于起步階段。毫無疑問，中醫藥是中華民族的瑰寶，過去的幾千年來一直作為眾多醫家的有力武器守護著人民的健康，在IPF乃至其他疾病的預防、治療中都有著十分巨大的潛力，至今仍有許多埋藏的中國傳統醫學寶藏等待挖掘，學者和醫家也要與時俱進，通過更加綜合的、有效的、科學的、規范的方法和手段進行探索研究，并將成果更好地應用于廣闊的臨床實踐當中去。