早產兒補充不同劑量維生素D對支氣管肺發育不良的預防效果比較

聶 瑩

河南省安陽市婦幼保健院兒科 455000

支氣管發育不良(BPD)是一種早產兒常見的慢性呼吸系統疾病，1967年由Northway等人首次報道并命名。BPD的遠期預后包括哮喘、反復呼吸道感染、肺動脈高壓、神經系統發育障礙等，給患兒家庭及整個社會帶來沉重負擔。該病在出生體重≤1 500g的極低出生體重兒和超低出生體重兒早產兒中發病率呈逐漸增高趨勢。國外文獻顯示，約有24%胎齡在22～28周、體重400～1 500g的早產兒合并BPD[1]；我國胎齡28～37周的早產兒BPD的總體發病率為8%左右[2]。維生素D(VD)是一種類固醇激素，不僅參與體內鈣代謝平衡及骨骼形成，同時能通過與VD受體結合從而調控與免疫、炎癥等相關基因表達，從而影響慢性呼吸系統疾病的易感性。另有文獻顯示，VD參與胎兒肺功能發育過程，缺乏VD可造成肺功能及結構的改變[3]。以往就不同劑量VD對BPD預防效果的研究并不多見，對此，本研究選取我院新生兒科160例早產兒進行臨床研究，詳細內容報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年1月我院新生兒科的160例早產兒作為觀察對象。納入標準：(1)胎齡<34周，出生體重<2 000g；(2)生后24h內需機械通氣或無創呼吸支持或氧療；(3)住院時間≥30d。排除標準：(1)外院分娩轉入；(2)先天性非細菌感染；(3)存在嚴重先天畸形，如消化系統先天性畸形、復雜先天性心臟病、呼吸系統先天性畸形等；(4)存在先天性代謝性疾病。根據VD給藥劑量將早產兒分為常規劑量組(73例)和大劑量組(87例)。常規劑量組男39例，女34例，胎齡28～33周，平均胎齡(30.25±4.67)周；出生體重1 020g～1 960g，平均體重(1 478.24±203.71)g；呼吸機使用時間4～10d，平均時間(5.16±0.88)d。大劑量組男45例，女42例，胎齡27～34周，平均胎齡(30.43±5.31)周；出生體重980g～2 000g，平均體重(1 469.88±221.74)g；呼吸機使用時間3～10d，平均時間(5.26±1.12)d。兩組早產兒性別、胎齡、出生體重及呼吸機使用時間等基線資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，本研究已經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 方法 所有早產兒均給予保暖、腸外營養、機械通氣等對癥治療，同時密切監測呼吸、心率、血氧飽和度等體征指標，必要時可給予地塞米松(生產廠家：廣東華南藥業集團公司，生產批號：1211121 ，規格：0.75mg×100s)以0.1mg/(kg·d)靜脈推注。常規劑量組：出生后第2天開始進行VD補充，給予早產兒VD滴劑膠囊(生產廠家：廈門國藥星鯊制藥公司，生產批號：980516，規格：400IU×12?！?板)口服，400IU(1粒)/d，同時給予嬰幼兒配方奶粉喂養。大劑量組：出生后第2天開始給予早產兒VD滴劑膠囊口服900IU/d，同時給予嬰幼兒配方奶粉喂養，密切觀察早產兒是否出現水腫、口唇干裂、發熱、嘔吐、便秘或腹瀉等癥狀，一旦出現上述癥狀，立即停藥。兩組早產兒治療期間均未接受陽光照射。

1.3 BPD診斷及分度標準 根據美國BPD研討會2000年制定的早產兒BPD相關診斷標準[4]：生后28d仍存在氧依賴。如胎齡<32周，根據校正胎齡36周或出院時需要的吸入氧濃度(FiO2)分度：Ⅰ輕度：未用氧；Ⅱ中度：需用氧但FiO2<30%；Ⅲ重度：需用氧且FiO2≥30%。

1.4 觀察指標 (1)預防效果：比較兩組早產兒輕、中、重度BPD發病例數及發病率；(2)血清25-羥基維生素D3[25(OH)D3]水平及免疫功能：分別在治療前、治療第14天及治療第28天檢測兩組早產兒血清25(OH)D3水平及免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)，其中，采用酶聯免疫吸附法檢測血清25(OH)D3、IgA、 IgG、IgM，試劑盒由英國IDS艾狄斯提供；(3)炎性因子：分別在治療前、治療第14天及治療第28天采用酶聯免疫吸附法檢測兩組早產兒血清中白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用免疫散射比濁法檢測血清中C-反應蛋白(CRP)，試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司；(4)不良反應：記錄并統計兩組早產兒治療期間發生發熱、口唇干裂、皮膚瘙癢、嘔吐、便秘或腹瀉等不良反應發生率。

2 結果

2.1 兩組BPD預防效果比較 大劑量組BPD總發病率顯著低于常規劑量組(P<0.05)；兩組輕、中、重度BPD發病例數及發病率比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組BPD預防效果比較[n(%)]

2.2 兩組血清25(OH)D3水平及免疫功能比較 治療前，兩組血清25(OH)D3、IgA、 IgG、IgM水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后14d、28d，兩組間血清25(OH)D3比較，差異有統計學意義(F組間=16.752，P=0.009)；各時間點兩組血清25(OH)D3差異有統計學意義(F時間=27.482，P=0.000)，組間及時間點對血清25(OH)D3水平的影響存在交互作用(F交互=25.116，P=0.000)。治療后14d、28d，兩組IgA、 IgG、IgM水平均有所提高，但差異不顯著(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組血清25(OH)D3水平及免疫功能比較

2.3 兩組炎性因子水平比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后14d、28d，大劑量組IL-6、TNF-α、CRP指標水平顯著低于常規劑量組，差異有統計學意義(F組間=6.946、21.779、6.211，P=0.011、0.000、0.008)，各時間點兩組患者IL-6、TNF-α、CRP比較差異有統計學意義(F時間=8.338、10.542、8.767，P=0.002、0.000、0.000)，組間及時間點對IL-6、TNF-α、CRP的影響存在交互用(F交互=7.270、13.234、10.117，P=0.000、0.000、0.000)，詳見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較

2.4 兩組不良反應情況比較 兩組發熱、口唇干裂、皮膚瘙癢、嘔吐、便秘或腹瀉等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 兩組不良反應情況比較[n(%)]

3 討論

VD主要包括D2和D3，然而兩類形式的VD在體內均需肝臟、腎臟等二次羥化轉化為25(OH)D3，并通過與VD受體結合來發揮其生物效應。人體VD主要來源為陽光照射，天然食物中的VD含量很少，胎兒及新生兒獲取VD的主要途徑即通過胎盤，然而由于胎盤屏障作用，新生兒獲取的VD含量僅為母體的50%～70%，因而其VD缺乏狀況較為普遍[5]。早產兒在母體內時間更短，母體為其提供的營養有限，從而VD缺乏現象更為嚴重。美國一項研究指出，胎齡<32周的早產兒出生時VD缺乏發生率為68%[6]；印度的有關文獻顯示VD缺乏發生率高達83%[7]；我國南京地區的VD缺乏發生率約為76.5%。VD對機體免疫功能、鈣磷代謝調節等起著重要作用，同時也參與肺的發育與成熟過程。研究顯示，有超過30個基因含有VD反應元件，且多數參與肺發育。母體孕期及新生兒早期VD缺乏可增加其BPD發生率，并造成其后期反復呼吸道感染、喘息性疾病等發生。

本文中，大劑量組BPD總發病率為9.20%，顯著低于常規劑量組的23.29%。肺發育不成熟是BPD的重要影響因素，其發病機制主要是未能發育成熟的肺，過早處于高氧環境中形成大量自由基，打破具有清除能力的氧化系統上限，產生的毒性直接損傷肺部；另外，早產兒BPD發病機制還包括氣壓傷、感染、遺傳易感性等多方面因素。高劑量VD的補充，提高了早產兒體內25(OH)D3含量，對于促進其肺功能發育，降低BPD發生率起到了積極的作用。本文結果顯示，治療后14d、28d，兩組血清25(OH)D3比較差異有統計學意義(P<0.05)，進一步驗證了大劑量VD補充對于提高早產兒機體內VD含量有促進作用。本文結果還顯示，治療后14d、28d，兩組IgA、 IgG、IgM水平均有所提高，但差異不顯著。IgA、IgG、IgM是機體內體液免疫應答產生的主要免疫球蛋白，反映機體體液免疫功能，結果說明VD補充雖然能夠對免疫球蛋白水平有一定的改善作用，但可能由于早產兒免疫系統發育不全，免疫功能不完善，VD補充時間有限，對于體液免疫的調節未能顯著體現。

本文分析兩組炎性因子指標水平發現，治療后14d、28d，大劑量組IL-6、TNF-α、CRP指標水平顯著低于常規劑量組，差異有統計學意義。炎癥反應同樣是造成BPD的一項不可忽視的因素，IL-6是一種具有刺激炎癥細胞生長、加速細胞急性期蛋白合成的前炎癥細胞因子；TNF-α是一種通過激活巨噬細胞分泌，參與炎癥反應造成組織細胞受損的主要介質；CRP在機體發生創傷或炎癥反應時其水平會顯著提高。本文結果提示大劑量VD補充能夠有效減少炎癥反應，可能與血清25(OH)D3與VD受體結合后能夠抑制肺動脈內皮細胞炎癥反應，緩解高氧造成的肺泡上皮細胞凋亡，從而減輕炎癥反應有關。兩組不良反應發生率比較無統計學差異，提示大劑量VD補充不會增加早產兒疾病風險。

綜上所述，增補大劑量VD對于減少早產兒BPD風險，提高其免疫力并減少炎癥反應具有積極意義，該法安全可靠，不良反應少，值得臨床推廣。