微小肺腦膜上皮樣結節1例并文獻復習

張華 錢鑫 張晶

微小肺腦膜上皮樣結節(MPMN)是一種肺上皮細胞良性增生疾病，國內外均罕見，其組織學起源目前尚不明確。常在肺手術或尸體送檢標本中被發現，根據影像特點很難診斷，確診依靠病理活檢。該病多見于女性，常合并慢性肺部良性疾病，在MPMN標本中腺癌較其他肺惡性腫瘤多見，部分女性患者患子宮肌瘤、乳腺癌。隨著影像學技術的發展和健康體檢的廣泛開展，肺內彌漫性結節病變的發現率明顯增加，由于目前人們對肺部結節的重視，明確肺部結節的性質及預后極為重要。所以本文就我院診斷的1例MPMN進行報道，提高醫師對肺部彌漫性結節的認識。

病例資料

患者，女，55歲，教師，因“咳嗽咳痰5年，加重1年，再發伴胸悶3天”于2020年11月13日入院。既往有“哮喘”病史5年，有“高血壓、慢性胃炎、十二指腸球炎、結腸炎”病史1年，有“子宮肌瘤”病史15年，有“乳腺結節”1年。無抽煙、飲酒史?；颊吒改赣H有哮喘病史。入院體格檢查:雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。門診資料:2020年3月4日肺功能：1)中度混合性肺通氣功能障礙，小氣道功能減低；2)殘氣量正常；3)肺彌散功能正常；4)舒張試驗陽性。2020年11月12日胸部CT(圖1、3)提示:雙肺紋理增強并多發樹枝發芽征，境界清楚，大者直徑約0.4～0.5 cm，以雙下肺顯著，肺門結構清晰，縱隔無移位，其內未見明顯腫大淋巴結；入院初步診斷：1)支氣管哮喘急性發作期；2)雙肺彌漫性結節。

圖1 (層厚5 mm)雙肺紋理增強并多發樹枝發芽征、可見彌漫性結節，以雙下肺顯著；圖2 (抗感染治療后)：(層厚5 mm)，雙肺紋理增強并多發樹枝發芽征、可見彌漫性結節，以雙下肺顯著，較治療前無明顯變化；圖3 (層厚1.25 mm)，縱隔窗未見明顯腫大淋巴結；圖4 (抗感染治療后)：(層厚1.25 mm)縱隔窗未見明顯腫大淋巴結，較治療前無明顯變化。(未見微小腦膜瘤樣結節)

入院后檢查：肺功能示:輕度阻塞型肺通氣功能障礙，殘氣量、彌散量均正常，舒張試驗陰性。血氣分析、血常規、超敏C反應蛋白、降鈣素原、血沉、肝腎功能、電解質、女性腫瘤標志物、凝血功能、二便常規、痰涂片、灌洗液培養等均正常；支氣管鏡檢查：1.支氣管炎癥改變 2.咽炎；支氣管鏡灌洗液涂片：未找到真菌、抗酸桿菌，偶見革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌；全腹CT：子宮多發鈣化，子宮肌瘤？行抗感染(左氧氟沙星+頭孢替唑、莫西沙星+頭孢哌酮舒巴坦)治療后，患者咳嗽、咳痰癥狀較前好轉，復查胸部CT(圖2、4)影像大致同前。為明確雙肺彌漫性結節性質，行經支氣管冷凍肺活檢，組織病檢示：良性病變，鏡下見肺泡上皮組織增生，部分區呈結節樣，免疫組化：上皮細胞膜受體(EMA)、孕激素受體(PR)、CD56為陽性，嗜鉻粒素A(Cg-A)、CD68、Syn為陰性。完善顱腦MRI平掃+增強：未見明顯異常；結合免疫結果診斷為:微小肺腦膜上皮結節。患者咳嗽咳痰癥狀好轉后出院，對患者定期隨訪。

討 論

1960年Korn等[1]第一次報道MPMN，將其命名為“肺微小化學感受器瘤”；然而隨后研究發現，這些結節不含神經內分泌顆粒，由于與腦膜細胞非常相似，故重新命名為MPMN[2]。隨后發現結節上皮細胞膜受體表達陰性，波形蛋白和肌球蛋白表達陽性，因此認為MPMN為肌源性腫瘤，否認其腦膜上皮起源。隨后由于CD56陽性染色的新發現，而CD56在腦膜瘤中已經有報道，這一發現支持了腦膜上皮分化[3]。2019年Tao等回顧性分析了19例MPMN病例中生長抑素受體2a (SSTR2a)和其他腦膜瘤標志物，并再次證明MPMN顯示類似于腦膜上皮細胞的免疫組化特征[4]。關于該結節的組織起源，到目前仍沒有一致結論。該病罕見，國外、國內報道均較少，常在肺部手術或尸體送檢標本中被發現，由于罕見與缺乏特征性的放射學影像，影像檢查很難診斷，診斷依賴病理活檢[5]。

圖5 HE ×40倍鏡下見肺泡上皮組織增生，部分區呈結節樣。免疫組化結果：EMA(+)PR(+)CD56(+)CD68(-)Syn(-)Cg-A(-)。

MPMN可見于22～84歲患者，常見年齡為60歲左右，女性患者占明顯優勢[3,6-7]?；颊吲R床癥狀多以咳嗽咳痰、氣短為主。Mukhopadhyay等人的回顧性研究發現，MPMN常伴隨著潛在的慢性肺部疾病如血栓栓塞性疾病、呼吸性細支氣管炎相關性間質肺疾病、脫屑性間質肺病[3]。隨后人們發現MPMN也伴隨著肺癌出現。在Mizutani等人對121例患者的分析中，在肺腺癌患者中發現腦膜上皮病變比其他原發性肺惡性腫瘤更常見[7]。謝曉楓對36例病理分析發現確診MPMN標本中72.2%伴肺腺癌，也支持這一觀點[6]。吳穎等對93例肺微小腦膜瘤樣結節進行回顧性研究分析發現，93例MPMN標本中，82.8%伴肺腺癌，但危險度評估顯示MPMN不是惡性腫瘤的危險因素。MPMN右葉單發病灶最多見，與患者年齡、性別、自身腫瘤疾病沒有相關性(差異無統計學意義)，這與先前發現觀點不一致，可能與地區差異性有關[5]。彌漫性肺腦膜瘤樣結節(DPM)是微小肺腦膜瘤樣結節(MPMN)的特殊類型，基因分析推測[8]，單發的MPMN并非腫瘤樣克隆性侵犯生長，更類似于良性反應性增生，DPM可能代表反應性增生到腫瘤性改變的過渡狀態；一項研究表明，如果廣泛取樣，MPMN可能存在于所有異常肺中[3]。

該病組織可經外科手術、經支氣管肺活檢術或CT引導下針吸肺活檢取檢，確診方式為免疫組化[7]。MPMN特征性地表達vimentin、PR、EMA陽性率為100%[2,6]，CD56陽性率為81%，ER、CK(AE1/AE3)、TTF-1、Cg-A、Syn均陰性[6]。 本病例女性患者，鏡下見肺泡細胞增生，部分區呈結節樣，結合免疫組化上皮細胞膜受體、孕激素受體、CD56為陽性，最終診斷為MPMN。

激素是調節人體生理功能的重要化學物質，人體內環境能夠維持相對穩定，與神經性內分泌有重大關系。當機體的內分泌功能發生紊亂，導致激素不能維持平衡狀態，最后使得重要器官、組織、細胞發生功能的改變，出現各種疾病，包括增殖與癌變，如肺癌、子宮肌瘤、乳腺癌等[9]。孕激素是由卵巢黃體分泌的一種類固醇激素，PR受體是一類糖蛋白，與孕激素結合后形成激素-受體復合物，發揮生物效應；組織免疫組化PR陽性代表該組織對孕激素有反應性[10]。MPMN患者PR陽性率約為100%；在MPMN患者中，非小細胞肺癌(NSCLC)患者占50～60%，NSCLC患者PR陽性多見于女性和腺癌，Ishibashi對228例NSCLC患者研究中，PR受體陽性率達49.5%[11]；有觀點認為PR陽性的肺癌患者可考慮選擇內分泌治療來提高肺癌化療療效，是一條值得探索的治療途徑；在女性疾病中，子宮肌瘤PR陽性率為70%，乳腺癌、子宮腫瘤也可表達PR陽性，PR陽性是乳腺癌雌激素功能途徑的標志之一，提示子宮腫瘤、乳腺癌患者可通過使用內分泌療法獲益。

關于子宮肌瘤、乳腺癌與微小肺腦膜上皮樣結節的關系，此前無文獻討論，本文通過搜集現已報道的MPMN病例共3例：在Suster[12]等研究病例中，一例54歲女性患者有“子宮肌瘤術后7年”病史，另一例71歲女性患者有“浸潤性導管乳腺癌、肺腺癌”病史；另一例59歲女性患者，有“子宮腫瘤行子宮雙附件切除術及放療”病史；結合本病例55歲女性患者，有15年子宮肌瘤病史，病理免疫組化PR陽性。MPMN是一種罕見的肺上皮細胞良性增生疾病，對其標本病理分析時發現常見于肺腺癌患者，在少有的病例報道中發現有3例女性患子宮腫瘤或乳腺癌，而MPMN、肺腺癌、乳腺癌都可表達PR陽性；故提出猜想：患有子宮肌瘤、乳腺癌的女性更易患MPMN，類固醇激素在女性肺腦膜上皮樣結節發生起關鍵作用。有文獻發現患有乳腺癌的女性患肺癌的風險也會增加。但關于肺腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌與微小肺腦膜瘤樣結節的關系，還需擴大研究樣本，進一步研究。

MPMN需與粟粒性結核、感染性疾病、轉移瘤等鑒別，它們與惡性腫瘤的相關性以及與肺惡性結節的影像學相似性使鑒別更加困難，動態監測或有創性檢查有助于區分MPMN與惡性病變[13]。目前認為MPMN是良性病變，預后較好，不需要藥物或手術治療[14]。本文報道了我院診斷的1例微小肺腦膜上皮結節，以促進臨床醫生對該病的進一步認識。