ATP7B基因復(fù)合雜合突變合并妊娠期急性脂肪肝1例報(bào)告

楊 丹， 張翠薇， 鄧明明

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a. 消化內(nèi)科， b. 病理科， 四川 瀘州 646000

1 病例資料

女性患者，28歲，因“停經(jīng)39+6周，浮腫1個(gè)月余，血壓升高2 d”于2020年9月20日入院。患者孕39+6周，正規(guī)產(chǎn)檢。患者6年前及5年前分別順產(chǎn)一女，新生兒體健，1年前人流一次，均無(wú)大出血史，體健。否認(rèn)近親婚配史及家族史。入院查體：血壓142/91 mmHg，BMI 44.3 kg/m2，貧血貌，心肺未見(jiàn)異常，腹膨隆，腹壁浮腫，胎心率140 次/min，雙下肢對(duì)稱凹陷性水腫。入院后輔助檢查：血糖3.2 mmol/L，AST 41.7 U/L，Alb 22.8 g/L，TBil 42.4 μmol/L，DBil 34.0 μmol/L，總膽汁酸24.2 μmol/L，GGT 482.8 U/L，ALP 590.1 U/L，凝血酶原時(shí)間14.1 s，D-二聚體5.17 μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物12.50 μg/mL，AFP 383.27 ng/mL。血常規(guī)、Coombs試驗(yàn)、紅細(xì)胞形態(tài)檢查、腎功能、自身免疫性肝病血清檢測(cè)、肝炎病毒抗體、自身抗體譜均未見(jiàn)異常。腹部B超：亮肝，肝硬化，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)查見(jiàn)多個(gè)強(qiáng)回聲，最大約1.4 cm×1.4 cm。輸入丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃，維生素K1、新鮮血漿糾正凝血異常，輸入白蛋白，并急診行剖宮產(chǎn)+子宮次全切除術(shù)終止妊娠。新生兒體健。術(shù)后患者出現(xiàn)高熱，血漿引流管出現(xiàn)大量血液，2 h內(nèi)超過(guò)3000 mL。復(fù)查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)21.97×109/L，血紅蛋白濃度54 g/L，血小板56×109/L，Alb 24.0 g/L，肌酐81.6 μmol/L，凝血酶原時(shí)間16.8 s，D-二聚體>20.00 μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物127.60 μg/mL。給予美羅培南抗感染，積極擴(kuò)容，輸注大量紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍血漿及冷沉淀。患者于術(shù)后第2天出現(xiàn)意識(shí)喪失，血氧飽和度下降，查動(dòng)脈血?dú)夥治鍪荆簆H 7.225，血二氧化碳分壓65.9 mmHg，血氧分壓52 mmHg。立刻氣管內(nèi)插管，利尿，營(yíng)養(yǎng)支持，繼續(xù)輸血。治療期間患者右上肢腫脹明顯，血管超聲提示：右側(cè)頭靜脈前臂段血栓形成，予以依諾肝素鈉皮下注射抗凝。經(jīng)治療后患者情況好轉(zhuǎn)。出院診斷：(1)妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)；(2)肝硬化；(3)肝內(nèi)再生結(jié)節(jié)；(4)失血性休克；(5)彌散性血管內(nèi)凝血；(6)妊娠期高血壓疾病；(7)肥胖癥；(8)G4P3 40+1周剖宮產(chǎn)+子宮次全切除術(shù)后；(9)右側(cè)頭靜脈前臂段血栓形成。囑患者繼續(xù)口服熊去氧膽酸和利伐沙班。

2個(gè)月后患者因“關(guān)節(jié)痛6個(gè)月余，腹脹8 d”再次入本院消化內(nèi)科。復(fù)查：AST 45.6 U/L，Alb 35.0 g/L，TBil 38.4 μmol/L，DBil 21.9 μmol/L，TBA 20.1 μmol/L，GGT 115.8 U/L，ALP179.9 U/L，AFP 12.00 ng/mL，凝血檢查正常。入院時(shí)查體：血壓100/74 mmHg，BMI 21.8 kg/m2，眼底未見(jiàn)Kayser-fleischer環(huán)，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，右膝關(guān)節(jié)腫脹。進(jìn)一步完善檢查：Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性, 銅藍(lán)蛋白 0.038 g/L，24 h尿銅525 μg。肌骨超聲檢查：右膝關(guān)節(jié)積液，滑膜增生。腹部CT血管造影未見(jiàn)異常征象。肝靜脈壓力梯度13.5 mmHg。肝穿刺活檢(圖1)：考慮肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)。銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶(copper-transporting P-type ATPase, ATP7B)基因測(cè)序：ATP7B p.A778 L，p.L1188P復(fù)合雜合突變(圖2)，最終診斷為HLD。囑患者口服曲恩汀，3個(gè)月后復(fù)查肝功能，恢復(fù)正常。

2 討論

HLD是一種由ATP7B基因突變所致銅代謝障礙性常染色體隱性遺傳病，我國(guó)較歐美多見(jiàn)，人群發(fā)病率為3/10萬(wàn)，攜帶者的比例為1∶90，女性多于男性[1-2]。ATP7B是具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，在肝細(xì)胞的高爾基體上集中表達(dá)。游離銅在ATP7B的作用下形成銅藍(lán)蛋白由腎臟代謝；或者由ATP7B轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，以囊泡的形式依賴膽汁排泄[3]。當(dāng)ATP7B基因發(fā)生突變后，血銅排泄受阻，異常沉積在肝臟、角膜、腎臟和基底節(jié)，導(dǎo)致相應(yīng)臟器損害。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ATP7B基因突變位點(diǎn)接近800個(gè)，各突變位點(diǎn)與臨床表現(xiàn)并無(wú)確切的對(duì)應(yīng)關(guān)系，且患者可能存在多個(gè)復(fù)合突變，這就導(dǎo)致HLD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病隱匿。如果在肝銅蓄積期就及時(shí)確診，患者大多預(yù)后良好，如果以急性暴發(fā)性肝衰竭起病，則預(yù)后不佳[4]。東亞人群最常見(jiàn)的突變類型是ATP7B p.R778L，臨床表現(xiàn)以肝損傷為主[5]。本例患者為ATP7B p.A778L，p.L1188P復(fù)合雜合突變，其主要的致病突變?yōu)閜.A778L，功能研究顯示該突變可降低細(xì)胞內(nèi)銅離子的外排作用且影響ATP7B蛋白在細(xì)胞內(nèi)的定位和運(yùn)輸[6]。多數(shù)研究認(rèn)為HLD攜帶者癥狀輕微，生化檢查輕度異常，但像本例患者一樣急性暴發(fā)性肝衰竭起病，并在短期內(nèi)發(fā)展為肝硬化較為罕見(jiàn)。是什么原因?qū)е禄颊咴谠衅诙虝r(shí)間出現(xiàn)暴發(fā)性肝損傷呢？

注：a，可見(jiàn)大泡性脂肪變性，部分可見(jiàn)空泡核、糖原核(HE染色，×200)；b，匯管區(qū)纖維增生和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，假小葉形成(HE染色，×200)；c，銅染色陽(yáng)性(×200)；d：鐵染色陰性(×200)。圖1 患者肝臟穿刺活檢病理

圖2 患者ATP7B基因檢測(cè)結(jié)果

ATP7B突變基因攜帶者的臨床表型受多種因素的影響，除了突變類型、種族、年齡之外，飲食和脂質(zhì)代謝也是較為重要的影響因素。HLD患者的肝臟病理中膽汁淤積和脂肪變性均十分常見(jiàn)，表明體內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)受損與肝脂肪變性密切相關(guān)。研究[7]發(fā)現(xiàn)，HLD模型中固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1表達(dá)下調(diào)，抑制膽固醇合成，促使甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)沉積。這也進(jìn)一步解釋了為什么在本例患者的肝臟病理組織中可以看見(jiàn)大泡性脂肪變性。一般來(lái)講，HLD患者都被建議避免食用富含銅的食物，而對(duì)飲食中糖、脂肪含量較少限制。研究[8]發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)高熱量飲食的HLD大鼠模型線粒體內(nèi)銅的積累增加，結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致過(guò)氧化氫生成增多和ATP功能異常，這都導(dǎo)致了HLD的較早發(fā)作并加速了疾病進(jìn)展。本例患者在孕期進(jìn)食大量高熱量、高脂飲食，缺乏運(yùn)動(dòng)，孕晚期BMI高達(dá)44.3 kg/m2，同時(shí)合并了AFLP，而AFLP發(fā)病機(jī)理與懷孕期間脂肪酸代謝缺陷有關(guān)，患者和胎兒均可能存在遺傳缺陷[9]，這些都可能改變患者的表觀遺傳，導(dǎo)致患者孕晚期出現(xiàn)爆發(fā)性的肝衰竭。一例單卵HLD雙胞胎患者的病例報(bào)告[10]指出，患有神經(jīng)性貪食癥的妹妹出現(xiàn)了明顯的肝衰竭，被迫接受了肝移植，而長(zhǎng)期處于營(yíng)養(yǎng)不足的姐姐則僅表現(xiàn)為無(wú)癥狀性肝功能異常。在本病例中，患者術(shù)后通過(guò)減輕體質(zhì)量，改變飲食結(jié)構(gòu)，2個(gè)月后復(fù)查肝功能僅輕度異常，凝血恢復(fù)正常，提示減輕體質(zhì)量、改變飲食可能改善HLD患者病情，但機(jī)制尚待研究。孕晚期由于水鈉潴留、蛋白質(zhì)需求增多、飲食結(jié)構(gòu)嚴(yán)重失衡(蛋白質(zhì)攝入不足)、肝功能異常(蛋白質(zhì)合成障礙)等多重因素作用導(dǎo)致患者在產(chǎn)前出現(xiàn)與肝功能損害不平行的嚴(yán)重低白蛋白血癥。血漿纖維蛋白原合成減少、病理產(chǎn)科、剖宮產(chǎn)等都可能導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，大出血。因此，對(duì)患有妊娠期肝病的患者可能需要更為積極地處理低蛋白血癥和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生、發(fā)展。

目前對(duì)HLD治療的專家共識(shí)是：診斷后應(yīng)立即開(kāi)始治療，即使在處于前驅(qū)期，也應(yīng)終生治療；應(yīng)定期進(jìn)行肝臟和血液學(xué)檢查，神經(jīng)系統(tǒng)檢查和銅代謝情況，相應(yīng)地調(diào)整治療方案[11]。因?yàn)樯婕敖K生治療，所以依從性和安全性是選擇藥物必須要考慮的關(guān)鍵問(wèn)題。目前首選的一線用藥是曲恩汀[12]，推薦劑量最初為20 mg/kg，以后為15 mg/kg，可每日一次給藥[13]。鋅鹽是不能耐受螯合劑患者的替代療法，也是無(wú)癥狀或穩(wěn)定患者的初始和維持療法，對(duì)幼兒及孕婦目前也認(rèn)為是安全的[14]。但長(zhǎng)期使用鋅鹽可能導(dǎo)致缺鋅和低銅相關(guān)性疾病，需密切檢測(cè)血鋅和血銅的濃度[15]。

綜上所述，本例HLD患者為ATP7B p.A778L，p.L1188P復(fù)合雜合突變，以AFLP、肝硬化、關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，終止妊娠及控制體質(zhì)量后病情好轉(zhuǎn)，通過(guò)肝組織病理檢查和基因檢測(cè)確診，曲恩汀治療效果良好。對(duì)于HLD患者，尤其在妊娠期，要加強(qiáng)飲食指導(dǎo)，除了限制高銅飲食以外，也應(yīng)限制脂肪和熱量的攝入。再次強(qiáng)調(diào)對(duì)于不明原因肝損傷、關(guān)節(jié)炎要及時(shí)想到HLD的可能，認(rèn)真詢問(wèn)家族史和遺傳史，即使均無(wú)異常也不能大意，可完善血清銅、銅藍(lán)蛋白和24 h尿銅排除。曲恩汀是HLD的首選藥物，依從性和安全性均高于青霉胺。臨床醫(yī)生應(yīng)通過(guò)本病例加深對(duì)HLD認(rèn)識(shí)，早期確診并選擇適宜的治療方案，避免肝銅蓄積，預(yù)防急性暴發(fā)性肝炎，減少死亡和降低醫(yī)療成本。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊丹負(fù)責(zé)擬定研究思路，撰寫(xiě)論文；張翠薇負(fù)責(zé)收集分析數(shù)據(jù)；鄧明明負(fù)責(zé)修改論文和最終定稿。