血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院的相關性*

劉小芳,李 瑋

長沙市第三醫院老年病醫學科，湖南長沙 410015

現階段，支氣管舒張劑、糖皮質激素等藥物仍是住院慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)患者的常用治療手段，可有效減輕患者的臨床癥狀，改善肺功能，促進良性預后[1]。但有部分AECOPD患者經系統性治療出院后，短期內仍會再次入院接受治療，這些再次入院的患者肺功能更差，呼吸困難明顯加重，臨床癥狀更重，特別是老年AECOPD患者再入院風險更高，遠期預后差[2]。因此，早期、準確預測住院老年AECOPD患者再入院風險，并盡早實施合理干預，對降低再入院率，促進患者良性預后尤為重要。臨床常采用白細胞計數、中性粒細胞等指標評估AECOPD患者病情、預后等，但上述指標易受應用藥物、基礎疾病等多種因素影響，導致結果出現偏倚[3]。膽堿酯酶(CHE)是一種糖蛋白，主要以多種同工酶的形式廣泛存在于人體內，研究指出，CHE也是一種抗炎因子，其水平下降時，或可提示機體炎性反應加重[4-5]。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是趨化因子家族中的成員之一，可調節單核/巨噬細胞的遷移、滲透，募集單核細胞和T淋巴細胞等多種細胞，能夠參與炎性反應的發生、發展[6]。結合CHE和MCP-1與炎性反應的關系，由此推測，血清CHE、MCP-1水平可能參與炎性反應的進展，進而促使住院老年AECOPD患者短期再入院。基于此，本研究將重點分析血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究的實施獲得本院倫理委員會批準同意。前瞻性選取2019年1月至2020年5月本院收治的120例住院老年AECOPD患者為研究對象，全部患者及其家屬對研究知情，并簽署研究知情同意書。120例患者中男79例，女41例；年齡60～73歲，平均(67.42±1.68)歲；COPD病程1～3年，平均(1.62±0.31)年。納入標準：(1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[7]中相關診斷標準；(2)首次急性發作入院時間≤72 h；(3)年齡≥60周歲；(4)意識清楚，可配合研究。排除標準：(1)伴有肺結核、支氣管擴張等導致肺組織結構受損的疾病；(2)合并支氣管哮喘；(3)合并其他肺部炎癥性疾病；(4)治療及隨訪期間病死；(5)合并惡性腫瘤；(6)近期內有手術史；(7)伴有免疫系統疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[7]，全部患者均接受以糖皮質激素為主的治療，如口服潑尼松龍(上海信誼藥廠有限公司，生產批號20181120，規格：5 mg×100片)，30～40 mg/d，并接受無創機械通氣治療，連續治療14 d。

1.2.2住院老年AECOPD患者再入院判定方法 參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[7]，全部患者均接受相同的治療方案，共治療14 d，均達到出院標準出院后隨訪6周。在隨訪6周內再次入院治療的患者即視為再入院，將此部分患者全部納入再入院組，剩余患者納入未再入院組。

1.2.3基線資料調查方法 自制基線資料調查問卷，詳細詢問患者及其家屬并記錄患者一般情況，包括以下內容，(1)年齡；(2)性別；(3)病程；(4)吸煙史：吸煙支數>3支/天，且持續時間>1年；(5)合并基礎疾病(糖尿病、高血壓)，糖尿病：空腹血糖>7 mmol/L，餐后血糖>11.1 mmol/L；高血壓：不同時間內連續3次收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg；(6)體質量指數(BMI)：BMI正常(BMI<23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI≥23.9 kg/m2)；(7)疾病嚴重程度：使用COPD評估測試(CAT)[8]問卷評估患者疾病嚴重程度，該問卷共包括8個問題，每個問題采用0～5分制，總分0～40分；0～10分為輕度，>10～20分為中度，>20～30分為重度，>30～40分為極重度。

1.2.4實驗室指標檢測方法 全部患者均于首次入院第2天時，采集清晨空腹靜脈血15 mL，共分為6支試管。(1)白細胞計數、中性粒細胞：使用長沙英泰儀器有限公司的TD4A型低速醫用離心機，以1 500 r/min的離心速度共離心5 min，離心半徑10 cm，離心完畢后取上清液待檢。使用日本Sysmex公司的XE-2100全自動血液分析儀檢測白細胞計數、中性粒細胞。(2)C-反應蛋白(CRP)、血紅蛋白、血小板相關指標、血清CHE、血清MCP-1：經離心機分別進行離心處理，離心速度均為3 000 r/min，離心時間分別為10、10、15、5和20 min，離心半徑分別為15 cm，離心完畢后均取上清液待檢。使用武漢明德生物科技股份有限公司的試劑盒，采用化學發光免疫分析法測定CRP水平。使用日本Sysmex XS-800i血細胞分析儀測定血紅蛋白水平。使用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司的BC-5000血細胞分析儀測定紅細胞分布寬度(RDW)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)等指標。使用美國雅培的Gi8200全自動生化分析儀測定血清CHE水平。采用美國Quidel公司免疫吸附試驗法試劑盒測定血清MCP-1水平。(3)肺功能：采用德國耶格肺功能儀評估患者入院第2天時的肺功能情況，共重復測量3次，取最佳值作為檢測值，記錄用力肺活量(FVC)、第1秒最大呼氣量(FEV1)和第1秒最大呼吸率(FEV1/FVC)。(4)血氣分析相關指標：采集患者入院第2天時的空腹動脈血3 mL，經離心處理，設置離心速度為3 500 r/min，共離心10 min，離心半徑15 cm，離心完畢后取上清液待檢。使用美國OPTICCA_TS全自動血氣分析檢測儀測定動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)。

2 結 果

2.1住院老年AECOPD患者再入院情況 本研究納入的120例住院老年AECOPD患者中，隨訪期間有20例患者再入院，再入院率為16.67%(20/120)。

2.2兩組患者基線資料對比 再入院組和未再入院組的基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料對比

組別n合并基礎疾病[n(%)]有無疾病嚴重程度[n(%)]輕度中度重度極重度病程[M(P25,P75),年]再入院組2012(60.00)8(40.00)10(50.00)6(30.00)3(15.00)1(5.00)2.00(1.00,2.00)未再入院組10063(63.00)37(37.00)58(58.00)26(26.00)11(11.00)5(5.00)2.00(1.00,2.00)χ2/Z/U/t0.060.650.99P0.800.520.32

組別nFVC[M(P25,P75),L]FEV1(x±s,L)FEV1/FVC(x±s,%)PaCO2[M(P25,P75),mm Hg]SaO2[M(P25,P75),%]再入院組202.34(2.19,2.54)1.85±0.3878.39±5.1454.46(51.61,56.96)85.85(82.58,88.87)未再入院組1002.40(2.22,2.57)1.89±0.4178.42±5.2054.08(52.33,55.92)86.03(82.53,88.50)χ2/Z/U/t0.730.400.020.300.06P0.470.690.980.760.95

2.3兩組患者實驗室指標對比 再入院組的CHE水平低于未再入院組，MCP-1水平高于未再入院組(P<0.05)；兩組其他實驗室指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室指標對比[M(P25,P75)]

組別nPDW(%)MPV(fL)CHE(U/L)MCP-1(pg/mL)再入院組2016.19(15.16,16.89)8.30(7.86,9.69)2.84(1.79,3.16)123.68(119.35,130.60)未再入院組10015.95(14.86,17.34)8.85(8.12,9.42)3.39(2.37,4.61)118.24(110.13,123.33)U0.520.202.863.12P0.610.84<0.001<0.001

2.4住院老年AECOPD患者血清CHE水平與血清MCP-1水平的相關性 經Pearson相關性檢驗結果顯示，住院老年AECOPD患者血清CHE水平與血清MCP-1水平呈負相關(r=-0.301，P=0.001)。相關性散點圖見圖1。

圖1 住院老年AECOPD患者血清CHE水平與血清MCP-1水平的相關性散點圖

2.5血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院關系的回歸分析 將基線資料與實驗室指標分析結果得到有意義的變量作為自變量，將住院老年AECOPD患者短期再入院情況作為因變量(1=再入院，0=未再入院)，經二元回歸分析后，將P值放寬至<0.2，將符合條件的因素同時納入作為自變量，經多元Logistic回歸分析結果顯示，住院老年AECOPD患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平與患者短期再入院有關，高水平CHE是住院老年AECOPD患者短期再入院的保護因素(OR<1，P<0.05)；高水平MCP-1是住院老年AECOPD患者短期再入院的危險因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院關系的回歸分析結果

2.6血清CHE、MCP-1水平預測住院老年AECOPD患者短期再入院風險的效能分析 將患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平作為檢驗變量，住院老年AECOPD患者短期再入院情況作為狀態變量(1=再入院，0=未再入院)，繪制ROC曲線，結果顯示，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1單項及聯合檢測預測住院老年AECOPD患者短期再入院風險的AUC均>0.700，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平最佳截斷值為3.205U/L、118.040pg/mL，且聯合檢測AUC最大，預測價值最高。見表4、圖2。

表4 血清CHE、MCP-1水平預測住院老年AECOPD患者短期再入院風險的效能分析結果

圖2 血清CHE、MCP-1水平預測住院老年AECOPD患者短期再入院風險的ROC曲線圖

3 討 論

AECOPD是COPD患者住院、病死的主要原因，且AECOPD患者在出院后短期內依然存在繼發性加重風險，增加再入院率[9]。有研究指出，再入院的AECOPD患者病情會進一步加重，治療難度大幅提高，病死風險增加，而老年患者因機體衰退，部分合并一種或多種基礎疾病，再入院后的預后不良風險進一步增加[10-11]。因此，探尋與住院老年AECOPD患者短期再入院有關的標志物尤為重要。

JACOBS等[12]研究指出，AECOPD患者出院30d內的再入院率為6%～19%。本研究結果顯示，120例住院老年AECOPD患者中，隨訪期間有20例患者再入院，再入院率為16.67%，與上述研究結果相似，表明AECOPD患者短期再入院風險高，早期干預尤為關鍵。近年來，有研究指出，炎性反應在AECOPD患者病情進展、預后預測中發揮關鍵性作用[13]。CHE由真膽堿酯酶和擬膽堿酯酶等組成，該酶在肺功能受損時，活性明顯下降[14]。有研究指出，血清CHE是一種非特異性防御物質，具有抗炎作用，當細菌感染引起菌血癥時，可見該指標水平明顯下降[15]。血清CHE水平的降低可反映器官功能受損，肺部組織、細胞受損程度越重，CHE水平越低[16]。肺部炎性反應過程中的中性粒細胞運輸過程較為復雜，主要涉及內皮、中性粒細胞黏附分子和多種趨化因子的參與，其中可能包括補體激活產物，尤其是CXC趨化因子[17]。而血清MCP-1作為一種CXC趨化因子，在多種炎性反應中占據重要角色，鄧清洋等[18]研究指出，COPD患者血清MCP-1水平高于健康者，且治療后達到穩定期該指標水平會有所降低，表明MCP-1水平升高與氣道損傷有關，治療后MCP-1水平下降則表明氣道炎癥有所改善，病情轉歸。

因血清CHE、MCP-1與炎性反應的發生、發展密切相關，而炎性反應又可導致AECOPD的發生、發展，增加患者再入院風險，進而推測血清CHE、MCP-1與AECOPD短期再入院有關。本研究結果顯示，再入院組的CHE水平低于未再入院組，MCP-1水平高于未再入院組，初步推測血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院有關。進一步作回歸分析結果顯示，血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院有關，低水平CHE、高水平MCP-1可能是住院老年AECOPD患者短期再入院的危險因素，證實了上述猜測。分析可能的原因：CHE是一種抗炎因子，該指標水平下降時，表明機體炎性反應加重，可導致支氣管上皮組織、肺組織等受損，極易促使處于緩解期的COPD患者再次急性加重，增加再入院風險；并且，CHE是一種神經遞質，可促使乙酰膽堿水解，恢復肌肉收縮，當CHE水平下降時，大量乙酰膽堿無法被水解而出現蓄積現象，導致患者氣道平滑肌持續性緊張，氣道內釋放大量分泌物，造成AECOPD患者癥狀難以緩解，進一步增加再入院風險。MCP-1水平升高時，可促進、調節單核細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞功能，激活核因子-κB(NF-κB)信號通路，促進組織炎癥細胞浸潤，加重氣道炎性反應，促使AECOPD患者病情加重，增加再入院風險。最后，本研究繪制ROC曲線分析血清CHE、MCP-1預測住院老年AECOPD患者短期再入院的價值，結果顯示，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1單項及聯合檢測預測住院老年AECOPD患者短期再入院風險的AUC均>0.70，預測價值較理想，且聯合檢測預測價值最好，表明血清CHE、MCP-1水平不僅可能是住院老年AECOPD患者短期再入院的危險因素，也可作為住院老年AECOPD患者短期再入院的預測標志物。上述結果也表明，早期可動態檢測住院老年AECOPD患者的血清CHE、MCP-1水平，若發現二者異常變化，建議可以提前為患者實施抗炎、合理補充富含蛋白質食物等干預，以減輕炎性反應程度，提高血清CHE水平，可能對降低住院老年AECOPD患者短期再入院風險有一定價值。此外，本研究還對患者血清CHE水平與MCP-1水平進行相關性分析，結果顯示，住院老年AECOPD患者血清CHE水平與MCP-1水平呈負相關，提示住院老年AECOPD患者血清CHE與MCP-1水平之間可能存在一定聯系，二者可能相互影響、相互作用，共同參與了住院老年AECOPD患者短期再入院的發生，但本研究尚存在一定的局限，尚不能根據本研究結果推斷CHE和MCP-1水平在疾病中相互影響，且目前關于二者的關系研究甚少，未來還需要進一步開展動物實驗和前瞻性隊列研究證實。

綜上所述，住院老年AECOPD患者短期再入院可能與血清CHE、MCP-1水平異常有關，臨床可考慮通過早期監測住院老年AECOPD患者的血清CHE、MCP-1水平，預測短期再入院風險并指導干預，可能對降低短期再入院風險、促進良性預后有積極意義。