血清IL-31、IL-33水平與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療效果的關(guān)系*

何宏月,任小苗

西安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西西安 710000

子宮內(nèi)膜癌因早期臨床癥狀不明顯，且發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，治療難度增加，即便是符合新輔助化療適應(yīng)證，也仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)化療無(wú)效的情況[1]。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)尤為關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，人附睪分泌蛋白E4和糖類(lèi)抗原(CA125)等均可用于診斷子宮內(nèi)膜癌，但需要注意的是，該研究?jī)H僅針對(duì)診斷[2]。白細(xì)胞介素-31(IL-31)主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，能夠促使機(jī)體中血管內(nèi)皮因子呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)[3]。此外，有研究證實(shí)，IL-31的表達(dá)與上皮性卵巢癌的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[4]。白細(xì)胞介素-33(IL-33)可經(jīng)ST2受體傳導(dǎo)，誘發(fā)新生血管生成[5]。有文獻(xiàn)指出，IL-33在胃癌組織中呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，且與胃癌患者的預(yù)后有關(guān)[6]。結(jié)合上述IL-31、IL-33在腫瘤疾病中的表達(dá)特點(diǎn)，推測(cè)血清IL-31、IL-33異常表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療效果有關(guān)，但尚未被證實(shí)。基于此，本研究主要分析血清IL-31、IL-33與子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療效果的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究?jī)?nèi)容經(jīng)西安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意實(shí)施，且患者及其家屬均知曉并簽署知情同意書(shū)。選取2017年1月至2020年1月于本院接受新輔助化療的123例中晚期子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)診斷性刮宮病理檢查確診為中晚期子宮內(nèi)膜癌。(2)接受新輔助化療。(3)Ⅱ～Ⅳ期。(4)符合新輔助化療適應(yīng)證[7](①Ⅱ～Ⅳ期患者；②經(jīng)影像學(xué)或腹腔鏡下探查初步評(píng)估難以實(shí)現(xiàn)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的Ⅳ期患者；③合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病，或體能狀態(tài)差，不能耐受侵襲性手術(shù)者)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎等器官功能不全或衰竭；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾病；(4)合并免疫系統(tǒng)疾病；(5)存在其他子宮內(nèi)膜癌的高危因素(如肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢等)；(6)既往有放化療史。123例子宮內(nèi)膜癌患者年齡59～66歲；絕經(jīng)年齡45～50歲；分化程度：低分化37例，中分化53例，高分化33例。

1.2方法

1.2.1新輔助化療方法 全部患者均接受AP方案(阿霉素+順鉑化療)，每3周為1個(gè)化療周期，均化療3個(gè)周期。

1.2.2化療效果評(píng)價(jià)及分組方法 全部患者均于化療3個(gè)周期后觀察至少1個(gè)月，根據(jù)文獻(xiàn)[8]評(píng)估療效，完全緩解為所有患者病變部位完全消失，維持時(shí)間>1個(gè)月；部分緩解為病變部位最大橫徑與最大直徑相乘的縮小程度≥50%，維持時(shí)間>1個(gè)月；疾病穩(wěn)定為病變部位最大橫徑與最大直徑相乘的縮小程度<50%，維持時(shí)間>1個(gè)月；疾病進(jìn)展為出現(xiàn)新病灶或病變部位最大橫徑與最大直徑相乘的增大程度≥25%。臨床緩解率=[(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/總?cè)藬?shù)]×100%。將完全緩解、部分緩解患者納入緩解組，疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展患者納入無(wú)效組。

1.2.3一般資料收集方法 采用醫(yī)院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查兩組患者的一般資料，Cronbach′s α系數(shù)為0.86，重測(cè)效度為0.88，包括年齡、妊娠次數(shù)(>3次、≤3次)、分娩次數(shù)(>2次、≤2次)、初始月經(jīng)來(lái)潮年齡(≤13歲、>13歲)、絕經(jīng)年齡。

依據(jù)穿刺活檢結(jié)果，并結(jié)合《臨床腫瘤學(xué)》[9]明確腫瘤分布形態(tài)(彌漫型、局限型)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(有、無(wú))，病理類(lèi)型(腺癌、鱗癌、其他)，肌層浸潤(rùn)程度(Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc)，分化程度(低分化、中分化、高分化)，病理分期(Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 分別于兩組患者接受新輔助化療當(dāng)天早晨抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，使用TD5A自動(dòng)脫蓋離心機(jī)(長(zhǎng)沙英泰儀器有限公司)取血清。缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)：以5 000 r/min的速度離心10 min后取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)：以3 000 r/min的速度離心15 min后取血清，經(jīng)ELISA檢測(cè)。IL-31、IL-33：以2 500 r/min的速度離心10 min后取血清，經(jīng)ELISA檢測(cè)。ELISA試劑盒均由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。偏態(tài)分布變量間的相關(guān)性采用雙變量Spearman直線相關(guān)性分析。采用Logistic回歸分析各指標(biāo)與子宮內(nèi)膜癌化療無(wú)效的關(guān)系。繪制受試者工作特征(ROC)曲線，評(píng)估主要指標(biāo)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，以曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)，AUC≤0.500為無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，0.5000.900為預(yù)測(cè)價(jià)值較高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1新輔助化療效果 123例中晚期子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)新輔助化療3個(gè)周期后，緩解組89例(72.36%)中完全緩解6例，部分緩解83例；無(wú)效組34例(27.64%)中疾病穩(wěn)定24例，疾病進(jìn)展10例。

2.2無(wú)效組與緩解組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 兩組年齡、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、初始月經(jīng)來(lái)潮年齡、絕經(jīng)年齡、腫瘤分布形態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類(lèi)型、肌層浸潤(rùn)程度、分化程度、病理分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；無(wú)效組血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33水平均高于緩解組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 無(wú)效組與緩解組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較[M(P25，P75)/n(%)]

續(xù)表1 無(wú)效組與緩解組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較[M(P25，P75)/n(%)]

2.3各指標(biāo)與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效關(guān)系的Logistic回歸分析 將中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33水平分別作為協(xié)變量，化療效果作為因變量(1=無(wú)效，0=緩解)，經(jīng)二元回歸分析后將2.2中全部資料納入，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，化療前血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效有關(guān)，HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33過(guò)表達(dá)可能是中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各指標(biāo)與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效關(guān)系的Logistic回歸分析

2.4各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33水平分別作為檢驗(yàn)變量，化療效果作為狀態(tài)變量(1=無(wú)效，0=緩解)，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，化療前血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33水平分別預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.800，預(yù)測(cè)價(jià)值均較理想，見(jiàn)圖1。依據(jù)ROC曲線得出，化療前血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33的最佳截?cái)嘀捣謩e為51.410 ng/L、233.597 pg/mL、170.991 pg/mL、108.163 pg/mL。見(jiàn)表3。

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

表3 各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的效能分析結(jié)果

2.5中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清IL-31水平與IL-33水平間的相關(guān)性分析 雙變量Spearman直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示，中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清IL-31水平與IL-33水平呈正相關(guān)(r=0.338，P=0.005)。見(jiàn)圖2。

圖2 中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清IL-31水平與IL-33水平的相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討 論

作為一種上皮性惡性腫瘤，子宮內(nèi)膜癌不僅是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的腫瘤，也是導(dǎo)致女性病死排名第3位的婦科惡性腫瘤。新輔助化療是現(xiàn)階段子宮內(nèi)膜癌主要的治療手段之一，但疾病早期因缺少特異性的表現(xiàn)及體征，易出現(xiàn)誤診、漏診情況，多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，可能對(duì)化療的反應(yīng)不佳，存在較高的化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)[10]。

VANDENPUT等[11]研究指出，子宮內(nèi)膜漿液性癌Ⅳ期患者經(jīng)新輔助化療3個(gè)周期后仍有30%左右的患者化療無(wú)效。本研究結(jié)果顯示，123例中晚期子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)新輔助化療3個(gè)周期后，化療無(wú)效34例，無(wú)效率為27.64%，其中疾病穩(wěn)定24例，疾病進(jìn)展10例，與上述研究相近，表明部分中晚期子宮內(nèi)膜癌患者在接受新輔助化療后仍有無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究著重分析可能與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療無(wú)效有關(guān)的因子。有研究指出，缺氧、血管新生在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，而HIF-1α、VEGF是常見(jiàn)缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[12-13]。且本研究也證實(shí)，中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療無(wú)效組HIF-1α和VEGF水平高于緩解組。分析二者參與中晚期子宮內(nèi)膜癌新輔助化療無(wú)效的可能機(jī)制為：HIF-1α能夠穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞的能量代謝，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性，提高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，繼而增加化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)[14]。而VEGF能夠激活蛋白酶，使細(xì)胞外基質(zhì)減少，更利于新生血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，影響化療效果[15]。

白細(xì)胞介素是白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，已被證實(shí)能夠與血細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互協(xié)調(diào)、相互作用，共同參與機(jī)體多種生理及病理功能的調(diào)節(jié)[16]。IL-31、IL-33是白細(xì)胞介素家族中的主要成員，已被諸多研究證實(shí)其不僅與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，還可進(jìn)一步引發(fā)并加重機(jī)體炎性反應(yīng)，增加組織、細(xì)胞的受損程度，為腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及侵襲創(chuàng)造條件，不利于預(yù)后[17-18]。本研究結(jié)果顯示，無(wú)效組血清IL-31、IL-33水平均高于緩解組，初步推測(cè)血清IL-31、IL-33異常表達(dá)可能與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療效果有關(guān)。且以上推測(cè)均在進(jìn)一步的回歸分析中被證實(shí)，表明中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療實(shí)施前血清IL-31、IL-33異常表達(dá)不僅與化療效果有關(guān)，還可能是化療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)因子。分析可能的原因如下：IL-31可通過(guò)輔助性T細(xì)胞2(Th2細(xì)胞)進(jìn)一步加重患者體內(nèi)炎性反應(yīng)，使體內(nèi)VEGF呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)；此外，IL-31還能直接刺激腫瘤細(xì)胞，使其釋放大量VEGF，促進(jìn)大量新生血管生成[19]。而研究證實(shí)，腫瘤組織處大量新生血管的生成可提高血管通透性，使血管內(nèi)皮細(xì)胞大量產(chǎn)生及血管內(nèi)物質(zhì)發(fā)生滲漏，繼而可影響腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制[20]。因此，當(dāng)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)IL-31呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)時(shí)，不利于腫瘤細(xì)胞的凋亡，可進(jìn)一步影響新輔助化療效果，導(dǎo)致化療無(wú)效。IL-33能夠增加血管通透性，使血管收縮，不利于腫瘤細(xì)胞凋亡；同時(shí)，IL-33還能在病灶處募集大量炎癥因子，進(jìn)一步加重體內(nèi)炎性反應(yīng)程度，增加腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[21]。此外，有研究顯示，IL-33在結(jié)直腸癌組織中呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，可通過(guò)改變腫瘤組織內(nèi)微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤血管新生，進(jìn)而啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移機(jī)制[22]。因此，當(dāng)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)IL-33呈過(guò)表達(dá)時(shí)提示腫瘤存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這將影響新輔助化療的效果，進(jìn)一步導(dǎo)致化療無(wú)效。

本研究對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)繪制了ROC曲線，結(jié)果顯示，化療前血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33水平分別預(yù)測(cè)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.800，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。上述結(jié)果證實(shí)，新輔助化療前血清IL-31、IL-33水平不僅是中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)因子，還可作為患者化療前預(yù)測(cè)化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵標(biāo)志物。但需要注意的是，血清HIF-1α、VEGF的定量檢測(cè)技術(shù)日益增多，且各種檢測(cè)技術(shù)之間仍存在著差異，在應(yīng)用價(jià)值方面仍有局限。因此，未來(lái)臨床若早期監(jiān)測(cè)到中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療前血清IL-31、IL-33水平有異常，可在治療原發(fā)病的同時(shí)實(shí)施合理干預(yù)，如對(duì)患者實(shí)施消炎、抗感染治療，以改善患者血清IL-31、IL-33水平，可能對(duì)提高患者整體化療效果有積極意義。此外，本研究對(duì)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清IL-31水平與IL-33水平的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，二者間呈正相關(guān)，說(shuō)明中晚期子宮內(nèi)膜癌患者化療前血清IL-31水平與IL-33水平可能存在一定聯(lián)系，二者可能相互影響、相互作用，共同參與了中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療無(wú)效的發(fā)生，這可能與二者均是炎癥相關(guān)因子有關(guān)，其中某一指標(biāo)水平改變均可能影響另一指標(biāo)的變化。但由于對(duì)IL-31、IL-33之間關(guān)系的研究較少，尚不能根據(jù)本研究結(jié)果推斷上述指標(biāo)之間在疾病中的具體關(guān)系，仍需要在未來(lái)增加樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間并查閱大量文獻(xiàn)加以驗(yàn)證。

綜上所述，血清HIF-1α、VEGF、IL-31、IL-33水平與中晚期子宮內(nèi)膜癌患者新輔助化療無(wú)效有關(guān)，可能是患者化療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)因子，對(duì)預(yù)測(cè)患者新輔助化療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值。