中高風險分化型甲狀腺癌患者術后血清甲狀腺球蛋白水平與臨床結局的相關性研究*

劉茜輝，賀 勇，銀夢婷，李貴星

四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(DTC)的發病率最高，約占90%。美國甲狀腺協會(ATA)風險分層系統根據DTC患者就診時腫瘤大小、轉移情況、病理分型等，將其復發風險分為低風險(<5%)、中風險(5%～20%)、高風險(>20%)[1-2]，但越來越多的研究發現治療后的動態風險評估對DTC患者的結局更有預測價值[2-4]。血清甲狀腺球蛋白(Tg)是DTC患者重要的隨訪指標[5]，當Tg水平持續升高時，通常認為有腫瘤復發或轉移的可能。國內外關于術后Tg水平與DTC預后關系的研究多集中在Tg對于治療療效(治療后6～24個月臨床轉歸)的預測價值[6-8]，而關于術后Tg水平對疾病遠期結局的預測價值的研究較少。為了避免殘余甲狀腺組織及促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)對Tg檢測結果的影響，本研究納入在本院行甲狀腺全切術及碘131(131I)治療、激發狀態下TSH大于檢測上限(100 mIU/mL)、TgAb和TPOAb均為陰性的296例中高風險DTC患者為研究對象，探究術后131I治療前刺激性Tg(ps-Tg)、抑制性Tg(ns-Tg)水平對疾病遠期結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年1月至2019年6月就診于四川大學華西醫院，接受了甲狀腺全切術，并且術后行131I治療及TSH抑制治療的中高風險DTC患者296例為研究對象，排除標準：(1)初診臨床信息不全者；(2)TgAb或TPOAb陽性者；(3)復發風險分層為低危者；(4)未達到終點結局(疾病復發或死亡)但隨訪時間低于1年者；(5)缺少必要研究指標者；(6)術前存在遠處轉移者。其中，男83例，女213例；年齡21～76歲，平均(43.26±12.28)歲。296例研究對象在手術及131I治療后規律隨訪，內容包括：性別、年齡、手術記錄、131I治療時間及次數、病理資料、TNM分期[9]、復發風險分層[2]、血清甲狀腺功能指標、頸部彩超、胸部CT、診斷性核素掃描(WBS)等，中位隨訪時間45個月(2～120個月)。本研究得到四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準。

1.2儀器與試劑 血清TSH、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素、Tg、TgAb、TPOAb檢測均采用羅氏公司cobas e601(2011年1月至2020年5月)及801分析儀(2020年6月至今)及相應的試劑盒(電化學發光法)，檢測范圍分別為0.005～100.000 μIU/mL、0.6～50.0 pmol/L、0.5～100.0 pmol/L、0.04～500.00 ng/mL、10～4 000 IU/mL、9～600 IU/mL，Tg試劑盒于2014年9月更換，2014年9月前檢測范圍為0.1～500.0 ng/mL。

1.3方法 每例患者在手術后和131I治療前，均檢測ps-Tg水平，131I治療后1～6個月每個月檢測ns-Tg水平，治療后2年內每6個月檢測1次ns-Tg水平，治療2年后每年檢測1次ns-Tg水平，每次Tg檢測時同時檢測TgAb及TPOAb水平。根據文獻[2]及KARAPANOU等[10]的研究，將患者最終的臨床結局分為3組。A組：存在結構性的復發，如細胞學/病理學檢查陽性；超聲顯示可疑的淋巴結或甲狀腺原區域的結節(血流信號豐富、囊性結構、不均質、類圓形及在隨訪期間長大)；橫斷面影像檢查高度懷疑疾病有轉移灶。B組：生化反應不全，即影像學上沒有特異性改變，但ns-Tg≥0.2 ng/mL。C組：無病生存，即影像學上無異常發現，且ns-Tg<0.2 ng/mL。Tg倍增時間公式：Tg-DT=(0.693×dt)/ln(r1/r2)[11]，其中dt為兩次Tg測量的間隔時間，r1、r2為兩次Tg的測量值。

2 結 果

2.13組一般資料比較 3組患者131I治療次數、TNM分期、頸部淋巴結轉移、復發風險分層比較，差異有統計學意義(P<0.05)；3組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組血清Tg水平比較 3組中位ps-Tg水平由高到低為A組、B組、C組(P<0.05)。3組131I治療后首次ns-Tg中位水平由高到低為A組、B組、C組(P<0.05)。見表2。

表2 3組間ps-Tg和ns-Tg水平比較[M(Min～Max),ng/mL]

2.3多因素Logistic回歸分析 將A、B兩組合并為Ⅰ組(疾病持續存在組)，C組為Ⅱ組(無病生存組)，多因素Logistic回歸分析結果顯示，頸部淋巴結轉移(OR=3.076，95%CI：1.438～6.581，P<0.01)、血清ps-Tg水平(OR=1.55，95%CI：1.362～1.765，P<0.001)與患者無病生存密切相關。

2.4ps-Tg、ns-Tg水平對無病生存的預測作用 分別建立ps-Tg、ns-Tg的ROC曲線，ps-Tg對預測無病生存的曲線下面積(AUC)為0.956(95%CI：0.929～0.984)，以5.21 ng/mL為最佳截斷值預測無病生存結局時，約登指數最大(0.831)，對應的靈敏度和特異度分別為90.10%和93.00%，準確度為92.23%(273/296)，PPV為82.95%(73/88)，NPV為96.15%(200/208)；ns-Tg的AUC為0.930(95%CI：0.901～0.959)，以0.28 ng/mL為最佳截斷值時，約登指數最大(0.707)，靈敏度和特異度分別為88.90%和81.90%，準確度為83.78%，PPV為64.86%，NPV為95.14%。ps-Tg的AUC大于ns-Tg(Z=1.785，P<0.01)，ps-Tg具有更好的診斷效能。見圖1。

圖1 ps-Tg、ns-Tg預測臨床無病生存結局的ROC曲線

2.53組治療后首次與終點ns-Tg水平變化 以患者首次ns-Tg檢測時間為起點，最后隨訪時間為終點，觀察血清ns-Tg水平的變化。A組11例(42.31%)ns-Tg水平上升，有3例ps-Tg低于臨界值5.21 ng/mL(分別為0.66、1.56、2.32 ng/mL),計算得出Tg-DT在1～14個月不等(1、2、2、4、7、9、10、10、11、12、14個月)，ps-Tg低于臨界值的3例患者Tg-DT均小于1年(分別為1、2、9個月)；B組10例(18.18%)ns-Tg水平緩慢上升，Tg-DT在13～40個月不等(13、13、15、16、20、24、26、30、39、40個月)；C組大多數患者治療后ns-Tg持續下降，終點水平降至0.1 ng/mL以下甚至檢測范圍下限(0.04 ng/mL)。見圖2。

注：從左往右依次為A、B、C組治療后首次和終點ns-Tg水平變化情況。

3 討 論

對于DTC患者而言，甲狀腺切除術及術后131I治療是主要的治療手段[12]。經治療大多數患者預后良好，然而10%～50%的患者存在持續性的生化反應不全(血清中持續存在可檢測到Tg)，且其中約有一半會發展為結構性的復發[13]，因此建議DTC患者治療后進行長期隨訪，尤其是中高風險的DTC患者[14]。近年來，研究發現，ATA風險分層系統已不足以預測患者的遠期結局，低風險組的患者仍有14%的可能性發展為生化反應不全或結構性的復發[12]。因此，還需增加更有預測效力的指標輔助判斷DTC患者的預后。

術后Tg水平與腫瘤組織的殘留及疾病的復發密切相關，ps-Tg是指未服用或停用L-甲狀腺素4(LT4)后TSH水平升高(>30 mIU/mL)狀態下測定的血清Tg水平[15]；術后ns-Tg是指服用LT4將TSH水平抑制在正常底線或以下時的Tg水平。2015年ATA指南推薦將術后Tg水平作為DTC療效的評價指標[2]，但具體的臨界值尚未確定，需在更多的臨床實踐中進行驗證。本研究以2011年1月至2019年6月就診于四川大學華西醫院的296例中高風險DTC患者為研究對象，評估術后血清Tg水平與患者臨床結局的相關性，發現當ps-Tg為5.21 ng/mL、131I治療后首次ns-Tg為0.28 ng/mL時，對患者無病生存具有很好的預測價值，其中ps-Tg的NPV高達96.15%，與WEBB等[16]和SZABINA等[17]的研究結果相似，說明ps-Tg<5.21 ng/mL、131I治療后首次ns-Tg<0.28 ng/mL的中高風險DTC患者治療效果好，體內腫瘤組織殘留極少，疾病持續或復發的可能性低。多因素Logistic回歸分析結果顯示，頸部淋巴結轉移，血清ps-Tg水平與患者無病生存密切相關，但血清ns-Tg水平與患者無病生存不相關，提示頸部淋巴結轉移分期較低、ps-Tg<5.21 ng/mL的中高風險DTC患者可適當減低隨訪頻率，避免過度醫療。除了探究單個Tg水平的預后價值，本研究還觀察了Tg水平的動態變化。A組11例Tg水平上升的患者，Tg-DT在1～14個月不等；而B組10例Tg水平上升的患者，Tg-DT在13～40個月不等，說明Tg-DT<1年可能與疾病結構性的復發相關，這與GIOVANELLA等[18]的研究結論相似。A組11例Tg水平上升的患者中，有3例ps-Tg低于臨界值5.21 ng/mL(分別為0.66、1.56、2.32 ng/mL),但其Tg-DT都小于1年(分別為1、2、9個月)，說明即使ps-Tg提示體內腫瘤組織殘余量極低，但Tg水平在短期內快速上升仍要警惕疾病復發。

為了排除TgAb及TPOAb對Tg檢測的影響，本研究沒有納入TgAb及TPOAb陽性的患者。然而根據初步統計，有20%～30%的DTC患者抗體陽性，此時測定的Tg值不能反映疾病的真實狀態。如何觀察抗體陽性患者的甲狀腺功能指標變化、探究抗體水平與疾病結局的關系是下一步亟待解決的問題。DTC患者治療后過度監測不僅會造成醫療資源的浪費，也會增加患者的經濟負擔。同時過度監測如頻繁使用頸部彩超可能導致假陽性結果出現，進而引起患者的焦慮和痛苦；過度治療會增加聲帶麻痹和甲狀旁腺功能減退等并發癥發生的風險。本研究發現，即使是中高風險的DTC患者，若淋巴結轉移分期較早、ps-Tg<5.21 ng/mL、ns-Tg<0.28 ng/mL、Tg-DT>1年，其遠期無病生存的可能性很高，可適當減少監測頻率和強度，有助于減少患者的經濟負擔、焦慮情緒和并發癥發生的風險。