血清IGF1、HA和TSGF水平在宮頸癌篩查中的臨床價(jià)值

朱 輝,閆益芬△,原 孟

1.十堰市人民醫(yī)院婦科,湖北十堰 442000;2.長春市婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科,吉林長春 130042

宮頸癌發(fā)病與人乳頭瘤病毒的持續(xù)感染密切相關(guān)[1]。而參與這一過程的分子信號(hào)通路或生物標(biāo)志物對(duì)宮頸癌的發(fā)病機(jī)制及靶向診斷和治療的發(fā)展具有重要意義。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查由于其結(jié)果假陰性率高，不能滿足患者的實(shí)際需要。血清學(xué)檢查具有方便、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于宮頸癌的臨床篩查[2]。胰島素樣生長因子(IGF1)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和代謝，在腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用[3]。透明質(zhì)酸(HA)是一種高分子聚合物，其能保持組織的吸水性和張力，還具有潤滑作用[4]。腫瘤特異性生長因子(TSGF)作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，對(duì)多種惡性腫瘤具有較高的敏感性[5]。本研究分析了血清IGF1、HA和TSGF水平在宮頸癌篩查中的意義，旨在為臨床診治宮頸癌提供新的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月十堰市人民醫(yī)院收治的宮頸癌患者162例作為宮頸癌組，年齡36～75歲，平均(54.19±3.17)歲。根據(jù)《第16屆FIGO會(huì)議紀(jì)要(婦科惡性腫瘤TNM分期)》[6]進(jìn)行FIGO分期，Ⅰ～Ⅱ期65例，Ⅲ～Ⅳ期97例。宮頸上皮內(nèi)瘤變患者50例作為宮頸上皮內(nèi)瘤變組，年齡35～70歲，平均(53.22±2.06)歲。同期體檢健康者50例作為對(duì)照組，年齡35～70歲，平均(54.22±4.06)歲。3組年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)十堰市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變；(2)預(yù)計(jì)生存期大于半年；(3)已知情同意參與本研究；(4)宮頸癌組人乳頭狀瘤病毒陽性；(5)一般資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他婦科良惡性腫瘤；(2)合并重要臟器和系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙；(3)合并精神障礙和認(rèn)知障礙，無法正常溝通和配合研究；(4)妊娠期或哺乳期；(5)存在子宮或?qū)m頸手術(shù)史。

1.3方法 采集體檢健康者肘靜脈血，宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌患者治療前空腹采集肘靜脈血。肘靜脈血在室溫下靜置1 h，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，離心半徑8 cm。采用全自動(dòng)生化分析儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清IGF1和HA水平。使用光度比色法對(duì)血清TSGF水平進(jìn)行測(cè)定，40 μL血清，加入1 mL試劑，吸取上清液，在470 nm處進(jìn)行比色，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算TSGF水平。宮頸癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為病理檢查結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.13組IGF1、HA和TSGF水平比較 宮頸癌組IGF1、HA和TSGF水平均高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組和對(duì)照組，宮頸上皮內(nèi)瘤變組IGF1、HA和TSGF水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 3組IGF1、HA和TSGF水平比較

2.2血清IGF1、HA和TSGF水平診斷宮頸癌的ROC分析 IGF1、HA、TSGF診斷宮頸癌的靈敏度為94.40%、95.10%、83.30%，特異度為96.00%、99.00%、80.00%，見表2。ROC曲線分析結(jié)果顯示，IGF1、HA、TSGF診斷宮頸癌的AUC分別為0.985(95%CI：0.974～0.995)、0.996(95%CI：0.992～1.000)、0.868(95%CI：0.825～0.911)，見圖1。

表2 血清IGF1、HA和TSGF水平診斷宮頸癌的ROC分析(%)

圖1 血清IGF1、HA和TSGF水平診斷宮頸癌的ROC曲線

2.3血清IGF1、HA和TSGF水平與宮頸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系分析 浸潤深度為黏膜及黏膜下層的宮頸癌組患者IGF1、HA和TSGF水平低于浸潤深度為肌層及漿膜的宮頸癌組患者(t=4.042、15.678、7.785，P<0.05)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組患者IGF1、HA和TSGF水平均高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組患者(t=7.239、17.253、13.481，P<0.05)，見表3。

表3 血清IGF1、HA和TSGF水平與宮頸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系分析

續(xù)表3 血清IGF1、HA和TSGF水平與宮頸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系分析

2.4血清IGF1、HA和TSGF水平與宮頸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的多元線性回歸分析 以浸潤深度(定義“黏膜及黏膜下層”=1，“肌層及漿膜”=2)作為因變量，將浸潤黏膜及黏膜下層、浸潤肌層及漿膜宮頸癌組患者的IGF1、HA和TSGF水平作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，HA和TSGF水平對(duì)宮頸癌的浸潤深度有一定影響(P<0.05)，見表4；以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(定義“是”=1，“否”=0)作為因變量，將發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組患者的IGF1、HA和TSGF水平作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，IGF1、TSGF水平對(duì)宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有一定影響(P<0.05)，見表5。

表4 血清IGF1、HA和TSGF水平與宮頸癌浸潤深度的多元線性回歸分析

表5 血清IGF1、HA和TSGF水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的多元線性回歸分析

3 討 論

宮頸癌的發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者的生活和身心健康。宮頸癌患者早期癥狀及體征不明顯，待癥狀明顯后，大多已發(fā)展為浸潤性癌，預(yù)后差[7]。因此，有效提高宮頸癌患者早期診斷的準(zhǔn)確性對(duì)改善其預(yù)后具有重要意義。陰道鏡和宮頸刮片在宮頸癌的臨床診斷中應(yīng)用廣泛，但只能反映局部病變。近年來，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在宮頸癌的評(píng)價(jià)中取得了進(jìn)步和發(fā)展[8]。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤的早期診斷和病情監(jiān)測(cè)中具有重要作用。腫瘤標(biāo)志物在良性病變或正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)[9]。且血清腫瘤標(biāo)志物與臨床病理進(jìn)展密切相關(guān)，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)生長，有助于判斷預(yù)后[10]。

IGF1是IGF家族的一員，主要在細(xì)胞代謝、增殖和分化中起調(diào)節(jié)作用。IGF1屬于多肽激素，由幾十個(gè)氨基酸殘基組成。體內(nèi)許多細(xì)胞能分泌和合成IGF1。外周血中的IGF1主要來自肝細(xì)胞[11]。IGF1通過與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。IGF1可以通過影響正常宮頸上皮細(xì)胞的增殖而增加患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。IGF1與宮頸癌細(xì)胞表面的IGF1受體結(jié)合后，可通過激活下游信號(hào)通路下調(diào)抑癌基因p53的表達(dá)，從而增加人乳頭瘤病毒相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[12]。HA在細(xì)胞外基質(zhì)中含量豐富，對(duì)維持細(xì)胞形態(tài)、內(nèi)外環(huán)境和生物學(xué)行為的穩(wěn)定起著重要作用。CD44是HA的主要受體，HA是一種黏附分子。CD44與HA結(jié)合，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲，介導(dǎo)多種惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制。在腫瘤疾病中，CD44結(jié)合HA還可以激活肝細(xì)胞生長因子受體CMET，促進(jìn)淋巴管生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。TSGF是與惡性腫瘤生長有關(guān)的碳水化合物和代謝物質(zhì)的總稱。在腫瘤形成的早期，其水平非常高，這與其他腫瘤標(biāo)志物不同[13]。TSGF水平升高可促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，參與腫瘤組織的形成、生長和擴(kuò)散[14]。

本研究結(jié)果顯示，宮頸癌組IGF1、HA和TSGF水平均高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組和對(duì)照組，宮頸上皮內(nèi)瘤變組IGF1、HA和TSGF水平高于對(duì)照組(P<0.05)，提示宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變患者血清IGF1、HA和TSGF水平均高于健康者，血清IGF1、HA和TSGF可作為診斷宮頸癌與宮頸其他疾病的標(biāo)志物。本研究中，IGF1、HA、TSGF診斷宮頸癌的靈敏度為83.30%～95.10%，特異度為80.00%～99.00%，ROC曲線分析結(jié)果顯示，IGF1、HA、TSGF診斷宮頸癌的AUC分別為0.985、0.996、0.868，提示IGF1、HA、TSGF診斷宮頸癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性均較高。與病理檢查比較，血清學(xué)腫瘤指標(biāo)可重復(fù)檢測(cè)，經(jīng)濟(jì)性和便捷度更高，檢測(cè)血清中可反映宮頸癌的腫瘤標(biāo)志物有助于初期腫瘤惡變程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的監(jiān)測(cè)[15]。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，HA和TSGF水平對(duì)宮頸癌的浸潤深度有一定影響，IGF1、TSGF水平對(duì)宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有一定影響(P<0.05)。

綜上所述，血清IGF1、HA和TSGF水平可作為預(yù)測(cè)宮頸癌與宮頸其他疾病的標(biāo)志物，上述指標(biāo)診斷宮頸癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性均較高，宮頸癌患者IGF1、HA和TSGF水平對(duì)宮頸癌的浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況會(huì)產(chǎn)生一定的影響。