首發精神分裂癥患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平與神經功能指標及認知功能的關系*

穆博羽，羅 巍，范辛剛

鞍山市精神衛生中心：1.精神二科；2.檢驗科，遼寧鞍山 114047

精神分裂癥是由病因不明造成的以妄想、幻覺、認知障礙、情感障礙等多維度癥候和體征為主的慢性重性精神疾病，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔[1]。精神分裂癥異質性高，發病機制尚不清楚，目前該病普遍被認為是環境、遺傳相互作用導致的不同程度神經功能受損，現有研究發現，首發精神分裂癥時患者已經出現一定認知功能損害[2]。了解與精神分裂癥患者神經功能和認知功能相關的生物學標志物有助于了解病情，指導臨床治療。已知神經元和神經軸突損傷、海馬體突觸可塑性變化等與認知功能損傷有關，神經細胞黏附分子(NCAM)是一種跨膜糖蛋白，是調節細胞-細胞和細胞-基質相互作用的分子，參與細胞黏附、神經遷移、神經突生長、突觸可塑性和腦發育等生理過程[3]。tau蛋白、磷酸化tau蛋白反映神經原纖維病理和神經退行性病變程度，與神經元、皮質軸突病變、神經退行性病變有關[4-5]，由此推測NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白可能與精神分裂癥有關，但目前其在精神分裂癥的報道十分少見。鑒于此，本研究檢測了62例首發精神分裂癥患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平，分析其與神經功能及認知功能的相關性，旨在為臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年10月至2019年12月本院精神科收治的62例首發精神分裂癥患者(精神分裂組)，男35例，女27例；年齡23～42歲，平均(32.05±4.26)歲；受教育程度：小學及以下6例，初中或中專12例，高中及以上44例。納入標準：(1)符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第5版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥的診斷標準[6]；(2)陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分[7]；(3)配合完成了相關血清學檢測和其他測驗；(4)入組前1個月內未服用抗精神病藥物或接受其他抗精神病治療。排除標準：(1)腦梗死、腦出血、動脈瘤等中樞神經系統疾病；(2)癡呆、帕金森等影響認知功能疾病；(3)既往顱腦外傷；(4)神經系統發育障礙、智力低下。另選擇51例門診部體檢健康的志愿者為對照組，男29例，女22例；年齡25～46歲，平均(32.85±4.35)歲；受教育程度：小學及以下4例，初中或中專12例，高中及以上35例。兩組性別、年齡、受教育程度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得本院倫理會批準，批準號為L20170805019，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2血清學指標檢測 入組后24～72 h采集清晨空腹抽取靜脈血5 mL(對照組體檢當日采集)，注入無抗凝劑真空采血管。經離心(離心半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min)分離血清后置于-70 ℃ DW-86L386型超低溫冰箱(青島海爾醫用低溫科技有限公司)保存，24～48 h內上機測定。采用酶聯免疫吸附試驗檢測NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、腦源性神經營養因子(BDNF)、S100B 蛋白(S100B)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平，采用Elx800酶標儀(美國BioTek公司)進行檢測，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.3認知功能評估 認知功能：中文版精神分裂癥認知功能成套測驗(MCCB)[8]、Stroop單詞測驗[9]評定認知功能，MCCB共有連線測驗、符號編碼、語義流暢性、言語記憶、視覺記憶5項測驗。其中連線測驗、符號編碼、語義流暢性反映處理速度能力，言語記憶反映言語學習和記憶能力，視覺記憶反映視覺記憶能力，評分越高表明認知功能越高。Stroop單詞測驗反映知覺轉換、選擇性注意和抑制習慣性反應能力，評分越高表明認知功能越高。

2 結 果

2.1兩組血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平比較 精神分裂組血清NCAM水平低于對照組(P<0.05)，磷酸化tau蛋白水平高于對照組(P<0.05)，tau蛋白與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平比較

2.2兩組血清BDNF、S100B、NSE水平比較 精神分裂組血清BDNF水平低于對照組(P<0.05)，S100B、NSE水平均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清BDNF、S100B、NSE水平比較

2.3兩組認知功能評分比較 精神分裂組MCCB(連線測驗、符號編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評分及Stroop單詞測驗評分均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組精神癥狀、認知功能水平比較分)

2.4血清 NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平與神經功能指標、認知功能評分相關性 精神分裂組血清NCAM水平與BDNF水平，MCCB(連線測驗、符號編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評分，Stroop單詞測驗評分均呈正相關(P<0.05)，與S100B、NSE均呈負相關(P<0.05)。精神分裂組血清磷酸化tau蛋白水平與BDNF水平，MCCB(連線測驗、符號編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評分，Stroop單詞測驗評分均呈負相關(P<0.05)，與S100B、NSE均呈正相關(P<0.05)。精神分裂組tau蛋白水平與BDNF，S100B，NSE水平，MCCB(連線測驗、符號編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評分，Stroop單詞測驗評分均無相關性(P>0.05)。見表4。

表4 血清 NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平與精神癥狀、神經功能指標、認知功能評分的相關性

3 討 論

精神分裂癥是一種高度異質性綜合征，可導致神經認知功能和社會認知功能損害。隨著疾病進展，多數患者可出現慢性、波動性、漸進性病程，以及退行性臨床結局，加之自殺、缺乏醫療照顧和較高的共病風險，明顯縮短其生存時間[10]。探討與精神分裂癥神經損傷、認知功能有關的分子機制有助于早期診斷和評估病情，改進臨床治療方案，改善預后。

NCAM屬于細胞黏附分子免疫球蛋白家族成員，表達于中樞和外周神經系統，發揮介導細胞和細胞之間、細胞與細胞外基質之間黏附作用，參與正常神經軸突生長、神經細胞轉移、神經纖維鞘形成、神經通路構建、突觸可塑性、信號轉導、學習、記憶等多種生理功能[11]。NCAM水平改變與記憶障礙、抑郁癥、自閉癥、認知障礙有關[3]。本研究發現，精神分裂組血清NCAM水平降低，且低于對照組，ZHANG等[12]報道發現，NCAM 基因rs2301228位點與精神分裂癥易感有關，等位基因A明顯下調NCAM1基因的轉錄。NCAM對神經突觸可塑性誘導和支持細胞存活至關重要，NCAM表達缺失可能導致突觸可塑性和學習能力受損。有研究發現，給予NCAM能恢復被破壞的神經元可塑性，改善NCAM缺陷小鼠神經可塑性紊亂的神經精神疾病[3]。BDNF、S100B、NSE是與神經損傷相關的內源性蛋白，參與神經元增殖、分化、損傷修復等生理病理過程。本研究發現，NCAM、BDNF水平在神經分裂癥患者中均降低，S100B、NSE水平均升高，且血清NCAM水平與BDNF呈正相關，與S100B、NSE呈負相關，提示神經功能受損是精神分裂癥發病的機制之一，NCAM參與精神分裂癥神經損傷過程。精神分裂癥患者海馬體體積明顯縮小，海馬體主要參與情緒、學習記憶、行為等調節，海馬區域受損可導致認知功能障礙[13]。NCAM參與學習記憶過程，與海馬體突觸可塑性有關，NCAM正常表達是維持海馬體形態和功能的必要條件，NCAM表達異常可能影響海馬體突觸可塑性變化，導致認知功能改變[14]。相關性分析結果顯示，NCAM水平與MCCB(連線測驗、符號編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評分及Stroop單詞測驗評分均呈負相關，即NCAM水平越低，認知功能受損越嚴重，提示NCAM同樣參與精神分裂癥患者認知功能受損過程，NCAM表達缺陷可能是首發神經分裂癥患者認知功能缺陷的因素之一。

tau 蛋白是一種微管相關性蛋白，位于神經元的軸突，具有調控微管生長、轉移等作用，在維持微管正常功能中扮演關鍵角色。病理狀況下，tau 蛋白部分磷基位點與磷酸結合形成磷酸化tau蛋白，磷酸化tau蛋白使微管螺旋絲纏繞形成神經元纖維纏結。過量磷酸化tau蛋白影響tau蛋白與微管結合能力，以及其他微管結合蛋白與微管結合能力，導致神經元和皮質軸突病變，神經元退變[15]。tau 蛋白、磷酸化tau蛋白與阿爾茨海默病[16]、急性腦梗死[17]、顱腦創傷[18]等神經系統疾病均有關。本研究發現，精神分裂組tau蛋白水平與對照組無明顯差異，但磷酸化tau蛋白在首發精神分裂癥患者中水平升高，李華芳等[19]研究結果顯示，精神分裂癥患者腦脊液中tau 蛋白水平與其他神經系統疾病患者無差異，但明顯低于癡呆患者，腦脊液中tau 蛋白水平與精神分裂癥患者認知功能損害并無直接關聯。本研究也未發現首發精神分裂癥患者血清tau 蛋白水平與認知功能之間的關聯，說明外周血tau 蛋白可能并不能有效反映中樞神經系統損傷。而磷酸化tau 蛋白直接參與神經纖維破壞，腦脊液中磷酸化tau 蛋白可能通過血腦屏障進入外周血，導致血清磷酸化tau 蛋白水平升高，因此，檢測血清磷酸化tau 蛋白水平更具臨床意義。本研究相關性分析結果顯示，精神分裂癥患者磷酸化tau蛋白水平升高，且與BDNF，S100B，NSE水平，MCCB(連線測驗、符號編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評分，Stroop單詞測驗評分均呈負相關，說明tau蛋白過度磷酸化與神經分裂癥神經損傷和認知功能損傷有關，這與韓麗珠等[20]發現輕度認知障礙患者腦脊液中磷酸化tau蛋白水平與簡易精神狀態評價量表評分呈負相關的結論相似。磷酸化tau蛋白與BDNF、S100B、NSE均具有一定相關性，可能是因為磷酸化tau蛋白過度表達誘導神經細胞凋亡，導致神經細胞損傷。tau蛋白過度磷酸化是神經功能退變的關鍵，tau蛋白過度磷酸化導致tau蛋白自我聚集成雙螺旋纖維細絲，形成神經纖維纏結的主要成分，產生神經毒性，導致神經元、皮質軸病理改變，引起認知功能障礙[15]。

綜上所述，首發精神分裂癥患者血清NCAM水平降低，磷酸化tau蛋白水平升高，NCAM表達缺失、tau蛋白過度磷酸化與精神分裂癥發生、神經功能和認知功能受損密切相關，血清tau蛋白水平與首發精神分裂癥無明顯關聯。NCAM、磷酸化tau蛋白可以作為首發精神分裂癥患者神經功能受損、認知功能障礙的評估指標和潛在治療靶點。