芪藶強心膠囊對地高辛血藥濃度影響的可能機制

張 璇，黃 燕，賈壯壯，王賢良，毛靜遠

地高辛是由毛花洋地黃提純制得的中效強心苷，臨床用于治療各種急慢性心力衰竭[1]，但其治療量和中毒量相差較小，極易蓄積導(dǎo)致洋地黃中毒，臨床應(yīng)用中監(jiān)測血藥濃度十分必要。芪藶強心膠囊是由益氣溫陽藥與蟲類通絡(luò)藥配伍而成，具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效[2]。有研究顯示，在心力衰竭規(guī)范西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強心膠囊治療，可進一步降低病人血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，改善臨床癥狀和生活質(zhì)量[3]，廣泛用于心力衰竭的治療。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，存在規(guī)范服用地高辛的病人聯(lián)用芪藶強心膠囊后可檢出地高辛血藥濃度升高的情況，對本藥的加載應(yīng)用造成安全困擾。查閱相關(guān)文獻，現(xiàn)對聯(lián)用芪藶強心膠囊后出現(xiàn)地高辛血藥濃度升高的可能機制進行分析，以期為安全合理用藥提供參考。

1 聯(lián)用芪藶強心膠囊對地高辛血藥濃度的影響

多項研究顯示，聯(lián)用芪藶強心膠囊導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高。李琳等[4]對23例聯(lián)合服用地高辛和芪藶強心膠囊后出現(xiàn)洋地黃過量的病人進行分析，73.92%的病人服藥1周內(nèi)可監(jiān)測出洋地黃過量，其中7例出現(xiàn)視覺障礙、消化系統(tǒng)癥狀、頻發(fā)期前收縮等不良反應(yīng)，停用或減量芪藶強心膠囊后上述癥狀均減輕或消失，提示可能與芪藶強心膠囊有關(guān)。葉小春等[5]對2016年—2017年采用酶聯(lián)免疫放大法進行地高辛血藥濃度監(jiān)測的381例心力衰竭病人進行分析，其中聯(lián)用芪藶強心膠囊病人血藥濃度高于單用地高辛病人(P<0.05)，考慮可能與芪藶強心膠囊含有多種強心苷成分有關(guān)。年國俠[6]將120例心力衰竭病人隨機分為地高辛組、芪藶強心膠囊組及地高辛聯(lián)合芪藶強心膠囊組，規(guī)律服藥4周后，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定地高辛血藥濃度并進行臨床觀察，結(jié)果顯示，聯(lián)用芪藶強心膠囊可導(dǎo)致病人地高辛血藥濃度升高，甚至達到中毒劑量，但未出現(xiàn)明顯中毒癥狀，初步判斷可能是芪藶強心膠囊某些成分影響了地高辛血藥濃度的檢測。

2 芪藶強心膠囊中的強心苷成分

強心苷來源于植物，屬一級強心苷，經(jīng)提取后生成二級苷，二級苷加酸解脫成苷元，如地高辛、洋地黃毒苷等[7]。芪藶強心膠囊是由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮11味中藥組成?，F(xiàn)代研究表明，高濃度黃芪皂苷與毒毛花苷K作用相似，通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，發(fā)揮正性肌力作用[8]；去甲烏藥堿作為附子的核心有效成分，濃度稀釋至10-9g/mL時，可增強離體蟾蜍心臟的收縮力[9]。張碧華等[10]進一步通過分子集構(gòu)建，對比分析芪藶強心膠囊與地高辛、洋地黃毒苷、西地蘭3種洋地黃制劑的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，芪藶強心膠囊中與地高辛結(jié)構(gòu)相似度>45%的中藥分子有4個，與洋地黃毒苷結(jié)構(gòu)相似度>45%的中藥分子有15個，其中黃芪苷Ⅴ與洋地黃毒苷的相似度達59%，而20R人參皂苷Rg3和人參皂苷Rg3與地高辛和洋地黃毒苷的相似度>48%。相關(guān)藥理實驗顯示，香加皮具有顯著的強心苷樣作用，有效成分杠柳苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用均與毒花毛苷相似，具有一定的蓄積毒性，治療劑量即可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，劑量過大導(dǎo)致多源性室性期前收縮、心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常表現(xiàn)[11]。葶藶子含毒毛旋花子配基、葶藶苷、糖芥苷、伊夫單苷和伊夫雙苷等多種強心苷成分，與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng)[12]。

3 中藥制劑對內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)的影響

Fishman[13]研究發(fā)現(xiàn)豚鼠腦組織中有類似洋地黃樣物質(zhì)。Gruber等[14]從犬血漿中分離出可抑制Na+-K+-ATP酶活性的低分子蛋白質(zhì)，具有強心、利鈉、利尿和縮血管作用，與地高辛抗體交叉結(jié)合，在免疫學(xué)上表現(xiàn)為類似洋地黃的抗原性，稱為內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)(EDLS)。相關(guān)研究表明，心力衰竭病人血藥濃度與心功能呈負(fù)相關(guān)，EDLS分泌的相對或絕對不足促進了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，也是洋地黃類藥物治療心力衰竭的理論基礎(chǔ)[15-16]。

目前，尚無芪藶強心膠囊對EDLS影響的報道，但毛靜遠教授團隊關(guān)注常用中藥制劑對地高辛代謝的影響，開展了中西醫(yī)結(jié)合藥動學(xué)研究[17]。通過比較發(fā)現(xiàn)生脈注射液可刺激心力衰竭病人血清EDLS的分泌與釋放，這種作用與給藥劑量和次數(shù)呈一定的量效關(guān)系和積累效應(yīng)[18]。建立多種心力衰竭模型，開展相關(guān)研究，結(jié)果證實，參附注射液可提高心力衰竭大鼠血清EDLS濃度，給藥即刻起效[19]，作用維持至少8 h；參麥注射液可增加心力衰竭犬血清、腎上腺、下丘腦及心肌EDLS濃度，給藥7 d后血清EDLS濃度-時間曲線趨于平坦，體內(nèi)EDLS水平達到穩(wěn)態(tài)[20]。中藥制劑對EDLS水平的影響可能是藥物直接刺激和促進EDLS分泌和釋放的結(jié)果，亦可能是多途徑改善心功能的繼發(fā)改變。

4 不同方法檢測地高辛血藥濃度的差異

地高辛血藥濃度檢測主要包括免疫分析法與色譜法，常用的有微粒子酶聯(lián)免疫法(MEIA)、酶聯(lián)免疫放大法(EMIT)與液相串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)等[21]，由于抗體識別能力差異與分析體系不同，同一樣本由不同方法測定可能得到不同的檢驗結(jié)果[22]。白萬軍等[23]分別采用MEIA與LC-MS/MS法對10份已知質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品及50份接受地高辛治療病人的穩(wěn)態(tài)谷濃度血漿樣品進行地高辛濃度測定，結(jié)果顯示，兩種方法檢測質(zhì)控樣品地高辛濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)MEIA法測定的病人血漿地高辛濃度高于LC-MS/MS法(P<0.01)，進一步篩選MEIA法檢測>2.0 ng/mL而LC-MS/MS法檢測<0.8 ng/mL的血漿樣品14份，結(jié)合病人臨床表現(xiàn)，14例病人均未出現(xiàn)地高辛中毒反應(yīng)，與LC-MS/MS法檢測結(jié)果一致。董占軍等[24]收集了75例接受地高辛治療病人的血漿樣本，分別采用EMIT法和LC-MS/MS法進行地高辛濃度測定，參照EMIT法測定結(jié)果分為低質(zhì)量濃度(<0.8 ng/mL)24例、中質(zhì)量濃度(0.8～2.0 ng/mL)26例及高質(zhì)量濃度(>2.0 ng/mL)25例，結(jié)果顯示，低質(zhì)量濃度時兩種方法檢測結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，中質(zhì)量濃度、高質(zhì)量濃度時EMIT法檢測結(jié)果高于LC-MS/MS法(P<0.001)，兩種方法表現(xiàn)出的差異在聯(lián)用去乙酰毛花苷時更顯著。魏世杰等[25]分別在獨立實驗室使用EMIT和LC-MS/MS法檢測質(zhì)控樣品和臨床生物樣本血漿中的地高辛濃度，結(jié)果顯示，LC-MS/MS法具有較強的特異性，檢測結(jié)果接近病人實際情況，而EMIT法受到地高辛樣免疫活性物質(zhì)的干擾。

5 討 論

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和晚期階段，隨著藥物治療的不斷優(yōu)化，冠狀動脈血運重建及器械治療的發(fā)展，心力衰竭病人生存率及預(yù)后得到進一步改善[26]，中醫(yī)藥在改善病人心功能、穩(wěn)定病情、提高生存質(zhì)量等方面有優(yōu)勢，可廣泛用于心力衰竭的治療[27]。芪藶強心膠囊作為益氣溫陽活血的中藥復(fù)方制劑，常與西藥搭配使用，但與地高辛聯(lián)用后可能會出現(xiàn)地高辛血藥濃度升高的現(xiàn)象，一定程度對安全用藥造成困擾。

相關(guān)研究顯示，聯(lián)用芪藶強心膠囊可出現(xiàn)地高辛血藥濃度升高的現(xiàn)象，但出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因需加以鑒別分析：①芪藶強心膠囊是由11味中藥制成，本身含有多種強心苷成分，口服芪藶強心膠囊后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生類地高辛樣免疫活性物質(zhì)，或同時調(diào)動機體EDLS以改善病人心功能，從而對地高辛血藥濃度的測定造成干擾。②MEIA與EMIT均屬免疫分析法，通過抗原抗體結(jié)合的定量檢測方法，芪藶強心膠囊導(dǎo)致外源性和/或內(nèi)源性地高辛樣免疫活性物質(zhì)，均可與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，從而使檢測結(jié)果出現(xiàn)增高的假象[28]。考慮到藥物與血漿蛋白的結(jié)合率較恒定，而藥物產(chǎn)生的臨床作用主要與游離部分有關(guān)，故利用離心超濾法檢測游離型藥物可避免EDLS對免疫分析法測定地高辛血藥濃度造成的干擾[29]，或直接采用LC-MS/MS等色譜法進行檢測，從而對地高辛血藥濃度進行準(zhǔn)確定量[30]。③有實驗室檢測地高辛血藥濃度升高同時伴有洋地黃中毒臨床癥狀的研究報道，明確芪藶強心膠囊是否影響或延遲地高辛代謝，需進一步開展相關(guān)研究加以證明。