生物可吸收支架在冠心病介入治療中的應用研究進展

曹 楊，范春雨，馮昱銘

近40年的心血管疾病診療發展史中，經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是重大的成就，冠狀動脈支架經歷了興起、爭議、改進到目前常規治療手段，藥物洗脫支架已成為應用廣泛的冠狀動脈支架種類，但仍面臨終極問題：永久存留的金屬支架在血管內可誘發炎癥反應，長期造成晚期支架失敗、支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)，部分病人因支架導致冠狀動脈舒張不足引起癥狀也多有文獻報道。自金屬支架研發之日，無置入概念已萌生，在材料學技術飛速發展的今天，生物可吸收支架因可降解的特性，引起冠狀動脈介入領域的廣泛關注，被稱為PCI治療領域的第4次變革，理論上避免了藥物洗脫支架的不足。現從生物可吸收支架在介入治療中不同場景下的應用情況及生物可吸收支架存在的問題進行綜述，分析生物可吸收支架的應用前景。

1 生物可吸收支架的應用背景

目前，藥物洗脫支架是PCI治療冠心病首選，雖然歷經了數十年的更新迭代，但由于永久性保留在體內，導致了血管的慢性炎癥，繼而引發血管的收縮和舒張功能障礙，發生ISR、支架內血栓等晚期心血管事件[1-2]。在此背景下，生物可吸收支架因無置入的特性應運而生，既可為血管提供徑向支撐力，又可在2～3年內完全被人體吸收[3]，消除支架殘留對血管功能的影響。由于生物可吸收支架生物效應的優勢，使得其越來越多地應用于冠心病的介入治療中。

1.1 生物可吸收支架在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中的應用 藥物洗脫支架是治療ACS病人的主要選擇，生物可吸收支架因生物特性的優勢，可作為ACS病人替代選擇。有研究表明，生物可吸收支架可能實現新生內膜發育、有效密封和穩定高危斑塊[4]。以ACS斑塊易損性為特征的疾病，生物可吸收支架可能是一種潛在的有利治療方式。相關研究表明，生物可吸收支架可能對ACS病人是安全有效的[5]。一項研究納入了165例病人，進行了12.4個月隨訪，結果顯示，病人靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)和靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)發生率分別為2.65%、7.95%，這一概率相較于藥物洗脫支架組差異無統計學意義[6]，表明ACS病人置入生物可吸收支架是可行且安全的，手術成功率高，圍術期并發癥發生率相對較低。另一項前瞻性隨機AIDA試驗[7]得到相似的結論。Tamburino等[8-9]研究顯示，ACS病人無論置入藥物洗脫支架還是生物可吸收支架，1年內缺血事件發生率比較差異無統計學意義。一項薈萃分析顯示，生物可吸收支架組有較高的血栓事件發生率[10]。目前認為發生這一現象的原因可能是多方面的：與傳統的藥物洗脫支架相比，生物可吸收支架的支架梁更厚，可能增加血小板聚集風險；不恰當的壓力擴張導致結構僵硬的支架梁斷裂，從而誘發血栓形成[11]；生物可吸收支架置入可激活急性、慢性炎癥反應路徑[12]，同時在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)背景下血小板反應性增強，這些因素進一步導致支架置入后支架內血栓形成[13]。由于生物可吸收支架的結構、材料特性及操作技術等各方面的因素，限制了其在ACS病人中的進一步應用。總之，ACS病人無論是應用藥物洗脫支架還是生物可吸收支架治療，病人短期預后及主要不良心血管事件(MACE)發生率差異無統計學意義，但需防止置入生物可吸收支架后的延遲血栓形成風險。關于2代生物可吸收支架在ACS病人中應用的研究正在進行，今后有更多高質量的試驗證實其效果。

1.2 生物可吸收支架在ISR中的應用 ISR的最佳治療策略尚未明確，是冠心病介入治療中的一個難題。第2代藥物洗脫支架、第3代藥物洗脫支架、藥物涂層球囊、旋磨術等多種治療方法已在臨床廣泛應用[14]，但效果不佳，生物可吸收支架的出現為ISR的治療提供了新思路[15]。一項前瞻性、多中心觀察性研究顯示，對116例病人進行為期15個月的隨訪，結果表明，相較于藥物涂層球囊或第2代藥物洗脫支架，ISR臨床不良事件發生率可能更低[16]。一項關于生物可吸收支架置入治療ISR的安全性和有效性研究顯示，TLR、支架血栓形成(SCT)、心肌梗死和死亡等復合終點事件發生率較低，表明對ISR病人行生物可吸收支架治療是可行的[17]。上述研究評估了生物可吸收支架治療IRS的短期結局，長期結果尚未得到系統評估。一項評估生物可吸收支架治療ISR病人的長期結局研究表明，雖然第1年設備導向的復合終點(DOCE)發生率較低，但支架置入后1～5年，DOCE發生率大幅升高，導致這一比例升高的原因可能是多方面的[18]。盡管該研究從長期層面評估了生物可吸收支架置入治療ISR的安全性和有效性，仍有較多局限性，如單中心研究、隊列相對較小、試驗設計不足等。一項薈萃分析表明，無明確支架置入禁忌證情況下，重復置入第2代藥物洗脫支架可能是首選的方法；避免額外支架層或出血嚴重的情況下，藥物涂層球囊血管成形術可能是一個合理的替代方案[19]。總之，受限于該系列的研究數據相對較少，在ISR的治療中，不能判斷哪種方式是更優的選擇，今后需要更多多中心、前瞻性研究佐證生物可吸收支架在IRS治療中的價值。

1.3 生物可吸收支架在冠狀動脈分叉病變中的應用 冠狀動脈介入治療中，分叉病變的處理是一個難題[20]。藥物洗脫支架研究已證實，可降低再狹窄率及靶病變重建率，然而其在分叉病變應用中的臨床預后不佳[21]。在此背景下，生物可吸收支架因可吸收的特性理論上是分叉病變治療的優選。相關研究使用合成的冠狀動脈模型在分叉處進行了支架置入術，包括主血管支架置入術和邊支球囊擴張，T型支架置入術、Crush技術和Culotte技術的多種術式，結果顯示，使用生物可吸收支架干預冠狀動脈分叉病變在理論上是可行的[22]。一項評估依維莫司可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的可行性、早期安全性和有效性的研究，通過對46例病人進行為期6個月隨訪，結果表明，使用生物可吸收血管支架(BVS)治療冠狀動脈分叉病變是可行的[23]。Iwańczyk等[24]對生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的長期安全性和有效性進行了評估，結果表明，使用生物可吸收支架治療中低度復雜性冠狀動脈分叉病變是可行的，急性期效果滿意，但與藥物洗脫支架組比較，生物可吸收支架組死亡率和主要不良心臟事件發生率更高。上述研究多為觀察性研究，仍需更多大型隨機對照研究進行全面評估。一項薈萃分析評估了生物可吸收支架在冠狀動脈分叉病變病人短期(6個月)和中期(1年)臨床結局，結果表明，生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的療效尚可，但支架血栓發生率較高，分析原因可能與生物可吸收支架增加了支柱厚度、更易伸入側支并堵塞有關[25]。Muramatsu等[26]研究也得到相似結論。因此，在冠狀動脈分叉病變的治療中應謹慎選擇生物可吸收支架。針對不同類型的冠狀動脈分叉病變，常有多種不同的術式選擇，需找到最優選擇。一項研究詳細闡述了使用生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病支的各種技術及該技術在不同情況的優缺點，并簡要介紹了具有挑戰性的亞組和可能的并發癥，為冠狀動脈分叉病變的生物可吸收支架的應用提供了基于經驗的見解和實踐指導[27]。總之，今后在冠狀動脈分叉病變中廣泛應用生物可吸收支架，需進一步完善生物可吸收支架的材料、結構及其他方面的諸多問題。

1.4 生物可吸收支架在慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)中的應用 冠狀動脈CTO是冠心病介入治療中的另一個難題。生物可吸收支架由于自身的特性理論上可能成為CTO病變治療的優選。目前的循證證據來自一些小型單中心觀察性研究，評估了生物可吸收支架在CTO病變應用中的安全性及有效性。相關研究對2013年1月—2014年12月接受生物可吸收支架治療的41例CTO病變病人進行了分析，證實在CTO病變中置入生物可吸收支架是可行的，但該研究僅在不太復雜的CTO病變中置入了生物可吸收支架[28]，因此不具有強烈的說服力。Fam等[29]研究評估了在復雜CTO病變中置入生物可吸收支架的可行性，該研究共納入105例病人，J-CTO的平均得分為2.61分(≥2分定義為困難或非常困難)，6個月隨訪中，共報道了3例事件，1例病人發生圍術期心肌梗死，1例病人發生晚期支架血栓形成，1例病人發生靶病變血運重建；結果表明，在病灶準備充分和擴張情況下，生物可吸收支架置入復雜CTO病變的可行性，具有良好的急性血管造影結果和中期臨床結局。Mitomo等[30]回顧性分析來自多中心登記處的生物可吸收支架治療的65例CTO病人，表明在適當的條件下為CTO病人置入生物可吸收支架是可行和安全的。相關研究對病人進行2年隨訪發現，生物可吸收支架組和藥物洗脫支架組靶血管失敗、心因性死亡、靶病變血運重建等事件發生率比較，差異無統計學意義[31]。一項薈萃分析發現，接受生物可吸收支架治療的CTO病人，進行1年隨訪及長期隨訪，病人靶病變血運重建發生率率較低，表明CTO病變開通后，生物可吸收支架是可接受的選擇[32]。上述研究存在樣本量有限、多數為觀察性研究、未隨訪病人遠期預后等不足。CTO病變的復雜程度和手術者的操作水平可一定程度對病人的預后產生影響。生物可吸收支架在CTO病變中的應用仍需深入研究。

2 小結與展望

生物可吸收支架存在吸收周期較長、支架厚度較傳統藥物洗脫支架較大等問題[33]，過去藥物洗脫支架的安全性備受質疑，在數十年間，通過技術革新、設備升級、調整臨床治療方案等，藥物洗脫支架成為介入治療的優選。今后通過大樣本量研究、長期隨訪、設備與技術的更新升級，生物可吸收支架將廣泛用于冠心病病人，以期帶來長期的獲益。