酒精性心肌損傷的中西醫治療研究進展

董曉娜，李夢婷，谷慧陽，顧 翔，3

隨著社會和經濟發展，酒精的全球消費量及與之相關的身體危害均有增加。酒精濫用已納入常見的、可預防和改變的主要非傳染性疾病危險因素之一[1]。飲酒對人體的影響與個體體質和酒精濃度、飲酒量等有關。盡管中醫學關于心的范疇不能與現代醫學的心血管系統簡單等同，但二者在酒精性心肌損傷的認識和診治方面具有相通、互補之處。過量飲酒可能增加心血管疾病發病率、死亡率，多項研究顯示，適量的飲酒可能降低冠心病等心血管疾病風險，飲酒量與心血管疾病的發生風險關系呈“J”型曲線[2-3]。然而，飲酒對心血管系統的獲益和危害之間的權衡與多種因素有關。一般認為經常性及不定期大量飲酒的危害大于有益的影響[4]。過量酒精攝入可能增加心律失常、心肌梗死和心力衰竭風險，即使輕中度飲酒量也可能增加心房顫動風險[5-7]。飲酒可影響心房顫動病人預后，增加發生不良事件風險[8]。由長期酗酒導致的酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)是一種特異性擴張型心肌病[9]，認為是酒精細胞毒性的直接結果[3]，主要表現為心功能不全、心室增大和心律失常，嚴重者進展為心力衰竭[10]。有研究表明，在出現明顯的酒精性心肌病之前，高于平均水平的飲酒可促使心房顫動發生[11]。中醫學將飲酒失宜對人體造成的損傷統稱為酒傷，又稱酒病[12]。飲酒所致的心肌損傷需要戒酒和及時診治，其效果取決于病程發展程度的可逆性和病人的依從性。以中醫辨證論治結合西醫抗心律失常、心功能不全的對癥治療，酒精性心肌損傷的防治已取得了顯著成效。然而，許多藥物的不良反應、術后復發率和病人依從性影響了治療效果。同時，重視飲酒這一危險因素并及早給予干預有助于心血管疾病的防治。

1 中醫對酒精性心肌損傷的認識

明末許浚在《東醫寶鑒·雜病篇·卷四》中以“酒傷”概括飲酒失宜導致的病證。人體虛損是發病的內在基礎，同時影響了酒邪從化的性質、證型[12]。飲酒導致的心臟病歸屬于中醫學“心悸”“水腫”“喘證”等范疇。針對酒邪致病，“節飲”觀念被提出[13]?！鹅`樞·論勇》記載：“酒者，水谷之精，熟谷之液也，其氣慓悍，其入于胃中則胃脹，氣上逆，滿于胸中，肝浮膽橫?！本茪馊胛竸t胃脘脹滿，氣機不暢則胸悶?！端貑枴の宀厣伞酚涊d：“白，脈之至也，喘而浮，上虛下實，驚，有積氣在胸中，喘而虛，名曰肺痹，寒熱，得之醉而使內也?！毙姆瓮由辖?，病人多因胸悶、氣喘、乏力等心功能不全表現而就醫。隋代巢元方《諸病源候論》記載：“人有性嗜酒，飲酒既多，而食谷常少，積久漸瘦……名為酒瘕也”，提出了酒瘕、酒注、酒痔、留飲、肺疽等病名，并指出病人脾胃不能受納腐熟水谷，運化失職而表現為納差[14]。《諸病源候論·卷之十二·黃病諸候》記載：“夫虛勞之人，若飲酒多，進谷少者，則胃內生熱?！泵鞔_了酒傷發病的內在基礎是內傷虛損?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸耙跃茷闈{，以妄為常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真……故半百而衰也?！贝罅匡嬀茖е律眢w早衰，耗傷精氣。西晉王叔和《脈經》提出“酒病”之脈為短疾而滑。明代萬全所著《萬氏家傳點點經》專門論述酒傷五臟證治[15]。元代朱丹溪《格致余論·醇酒宜冷飲論》記載飲酒不當可導致喘哮、癲癇、臌脹、消渴等病證[16]，并提出酒為辛甘濕熱之品，飲無節制則酒邪流竄于臟腑經絡，發為酒傷[12]。

晉代葛洪《肘后備急方》中提出葛根、葛花具有解酒功效。金元時期李東垣《脾胃論》根據“論飲酒過傷”提出酒傷的治療原則：“若傷之，止當發散，汗出則愈矣；其次莫如利小便，二者乃上下分消其濕”。酒是濕熱之邪，可用發散法、利小便法治療酒傷，且用藥應中病即止以防損傷正氣[17]。古代解酒方出現頻率高的15味藥物與李東垣所創葛花解酲湯的藥物組成相似，符合“上下分消其濕”的治療原則。中醫學關于酒傷相關病證的論述為酒精性心肌損傷奠定了重要的理論基礎和臨床基礎[18]。

由于“有諸內者，必形諸外”，通過分析酒精性心肌損傷的臨床證候得出，酒毒蘊積體內，阻滯氣機，濕熱內蘊，痰瘀互結，日久臟腑虛損，病機為以心氣、心陽虧虛為主，酒毒、濕熱、瘀血、痰飲內蘊為標的虛實夾雜證。臨床分型不同，證候表現不同，并根據核心病機進行辨證論治。

2 現代醫學對酒精性心肌損傷發病機制的研究

2.1 飲酒是心律失常的危險因素 急性大量飲酒和長期飲酒可能導致心律失常發生[19]。急性過量飲酒導致心房顫動是假日心臟綜合征的基礎[20]。心房顫動是以心悸、胸悶、黑朦、乏力、眩暈等為主要臨床癥狀，長期發展導致心功能下降，嚴重者引起心力衰竭，甚至猝死[21]。病人若繼續飲酒，可能較快地從陣發性心房顫動進展到持續性心房顫動，且血栓栓塞等不良事件發生率較高[21]。男性和女性飲酒的發病風險比較，差異無統計學意義[6]。酒精的類型可能影響發病的風險，白酒的相對風險最高，其次是葡萄酒，而啤酒與心律失常的發生無明顯關聯，這可能是由于酒精濃度、飲酒總量、飲酒模式不同導致的[22]。然而，就降低心律失常風險而言，不飲酒是最有利的[23]。

飲酒后，乙醇主要在肝臟代謝。首先，乙醇經乙醇脫氫酶、過氧化氫酶的作用生成乙醛。繼而，乙醛經乙醛脫氫酶作用生成乙酸，在線粒體中參與三羧酸循環，最終分解為水和二氧化碳。心臟和腦等器官中存在乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶，乙醇及乙醛蓄積導致這些器官損傷[24]。乙醇具有直接的細胞毒性作用，乙醛是一種強有力的心臟毒素和酒精代謝物[25]。有研究表明，部分人群對酒精攝入帶來的傷害相對易感，可能是這部分人存在乙醇或乙醛代謝酶的突變[26]。

飲酒會導致心房重構，形成心律失常發生和維持的電生理環境[27]。心房電重構主要指心臟內鈉離子、鉀離子和鈣離子通道的改變；結構重構的基礎為間質纖維化、心房擴張[28-29]。鈉電流是影響心臟組織傳導速度的重要因素，抑制選擇性晚期鈉通道電流的抗心律失常效果已得到證實[20]。異常的細胞內鈣電流處理可能在心房顫動發作的啟動和細胞重塑過程中發揮作用，從而推動心房顫動的進展[30]。慢性心房顫動病人延遲后除極的基礎是肌漿網鈣滲漏增強和鈉-鈣交換功能增強[31]。有研究表明，乙醇、乙醛可使大鼠心房乙酰膽堿敏感鉀通道(Kir3.1)蛋白表達上調[32]。

氧化應激和炎癥在心房顫動的電重構過程中發揮著重要作用。酒精的利尿作用通過升高抗利尿激素和醛固酮，引起電解質紊亂，從而導致心律失常[19]。有研究認為，富含鎂和B族維生素的飲食可能降低心房顫動的發生風險[33]。有研究顯示，心房顫動的發病機制與髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)相關[34]。

2.2 長期酗酒導致酒精性心肌病 每日攝入超過80 g酒精5年以上可增加罹患酒精性心肌病的風險，但具體酒精濫用量根據性別、遺傳背景和地理位置有所不同[35]。酒精性心肌病主要表現為左室擴大、心室收縮功能障礙及左心室大小和質量增加，病程過長則進展為心力衰竭[10]。病人發生心源性猝死的風險及心房顫動的概率均有所增加。早期發現心功能降低對酒精性心肌病病人的診治具有重要的臨床意義[36]。心電圖、超聲心動圖等檢查技術有助于該疾病的診斷和預后判斷。B型利鈉肽(BNP)/N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、6 min步行距離可作為判斷心力衰竭嚴重程度和治療效果的指標。

酒精性心肌病的發生與心臟重構有關。酒精性心肌病的發生發展機制與多種分子機制密切相關，包括細胞死亡、氧化應激、脂肪酸代謝異常、線粒體功能異常[37]、蛋白質合成受損及蛋白質分解代謝加快等[9]。細胞凋亡或細胞死亡、細胞線粒體和肌質網功能受損已在許多慢性酒精濫用動物模型和酒精性心肌病人類標本中得到證實。鈣穩態失衡可能是收縮功能障礙的潛在細胞機制[38-39]。酒精性心肌病病人心肌活檢的病理改變為心肌細胞腫脹或丟失、內質網及線粒體水腫、白細胞浸潤、肌原纖維結構破壞、不同程度的纖維化等，類似于擴張型心肌病[40]。酒精性心肌病的動物模型研究顯示：心肌細胞改變和功能障礙包括心肌脂質浸潤、心肌細胞肥大、肌原纖維紊亂、肌細胞收縮力降低、心肌細胞電穩定性降低，鈣穩態改變和纖維化[6]。這些結構和功能的改變與心肌細胞收縮蛋白表達的減少及凋亡通路的激活有關。酒精性心肌病的重要發病機制為腎素-血管緊張素系統[41]。接受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的治療有助于改善心肌重塑，減少病人心房顫動的發生或復發[42]。

雖然酒精對心肌細胞影響的研究取得了重大進展，但關于飲酒誘導的心律失常、心功能障礙作用機制仍然亟待進一步探討。

3 酒精性心肌損傷的治療

中醫辨證論治結合西醫抗心律失常，糾正心功能不全的對癥治療酒精性心肌損傷有顯著療效[43]。中西醫聯合應用有助于緩解癥狀，延緩病程，提高療效，改善病人的生存質量。

3.1 西醫治療 對于心房顫動等心律失常，現代醫學主要采用藥物和介入手術治療。藥物治療主要包括節律控制、心室率治療、抗凝治療、預防治療[28]。抗心律失常藥物通過影響心肌細胞膜的離子通道，影響細胞的電生理特性，改變傳導速度，抑制自律性，觸發活動，從而抑制心律失常發生。胺碘酮等藥物對心房顫動有明顯的抑制作用，其作用較大程度是由于頻率依賴性地降低興奮性，延長有效不應期[44]。另有研究顯示，阿托伐他汀可抑制快速心房起搏心房顫動模型大鼠的心房重構[34]。部分抗心律失常藥物對肺、肝、腎、甲狀腺等器官有損害，且可能導致新的觸發活動、折返而發生心律失常?？鼓幬锇ㄈA法林和新型抗凝藥物等，有助于預防心房顫動相關的血栓栓塞并發癥發生。目前，心導管消融術治療效果優于抗心律失常藥物，但存在術后并發癥的風險和復發的問題。藥物治療是酒精性心肌病心力衰竭的重要方法，如ACEI與ARB、β受體阻滯劑、利尿劑的使用證實可改善心肌重塑。但嚴重心力衰竭病人需要接受心臟起搏器植入治療。

3.2 中西醫結合治療 在完全戒酒基礎上，以中醫辨證論治結合西醫抗心律失常，糾正心功能不全的對癥治療，從整體出發，將扶正祛邪貫穿始終，可調節機體臟腑功能，改善病人癥狀。中西醫聯合應用發揮增效減毒的協同作用受到了越來越多關注。

有研究顯示，中藥聯合西藥治療心房顫動，可提高療效，改善預后，減輕藥物不良反應[45]。參松養心膠囊是根據定心湯、生脈散加減組成，可益氣養陰、清心安神、活血通絡，具有“整合調律，快慢兼治”作用[46-47]。參松養心膠囊對心臟功能及電生理發揮了綜合效應，包括抗心律失常和改善心臟功能[48]。參松養心膠囊與胺碘酮治療心力衰竭并發室性心律失常的療效和安全性得到了證實[49]。治療陣發性心房顫動，參松養心膠囊維持竇性心律的療效與普羅帕酮相當，且具有相對更佳的安全性[50]。有研究表明，穩心顆粒治療室性心律失常療效明顯[51]。芪藶強心膠囊的應用可提高左室射血分數，增加6 min步行距離，降低血清BNP水平，從而改善心功能不全病人的癥狀及預后[52]。吳芳[53]運用活血化瘀湯，黃瑞霞等[13]采用西藥加自擬益氣活血解毒法治療酒精性心肌病，均取得了良好療效。文學蘭等[54]以葶藶大棗瀉肺湯加減合用參芪注射液，結合標準抗心力衰竭藥物診治1例酒精性心肌病病人，除了辨證論治、組方選藥之外，結合中藥的現代藥理研究結果選擇具有特定療效的藥物?，F代藥理學研究證實，一些中藥具有心血管保護作用和較好的安全性[13]。葛根、葛花、枳椇子等常用藥對治療酒精性心肌損傷有一定的療效[55]?，F代藥理學研究證實，葛花具有解酒、保護心肌、保肝的作用[56]。

酒精性心肌損傷的中醫治療需要通過臨床實踐進一步闡明疾病證候的本質和分型的標準化。

3.3 基礎研究 中藥治療疾病的主要特點之一是多成分、多靶點，但藥物的作用機制對客觀評價藥物的有效性和安全性至關重要?；A研究是進一步細化進而深入闡明中醫藥治療優勢的重要方法。轉化醫學有助于開發一些經大量研究證實的藥物和療法，包括復方、單味藥、效應成分、成分組合、中西藥物相互作用機制等[57]。

有研究顯示，一些中藥注射劑可提高心律失常治療的有效率[58]?，F代藥理研究顯示，人參低聚肽可加速酒精代謝，改善酒精所致的行為異常，對急性酒精中毒大鼠有保護作用[59]。人參皂苷通過影響鉀離子、鈣離子通道發揮抗心律失常的作用[60]。人參二醇組皂苷[61]、薯蕷皂苷和薯蕷皂苷元[62]對心臟有潛在的保護作用。酸棗仁皂苷A證實可抑制大鼠心室肌細胞L-型鈣通道[63]，并減輕心肌細胞凋亡[64]。一些中藥成分和中藥復方具有抗心律失常作用，其機制包括抑制鈉離子通道電流，下調心肌細胞鈉離子通道的基因表達等，類似于Ⅰ類抗心律失常藥物的作用機制[65]，在抗心律失常藥物的研發中具有重要價值。

諸多實驗表明，中藥單體、復方對酒精引起的心肌損傷在動物模型上均有一定的潛在療效，可將其推廣至臨床以提供新的治療方法亟待發掘。以復方、中藥的藥效物質和作用機制為基礎，基于數據挖掘技術的系統生物學、網絡藥理學的藥物研發模式可助力具有多靶向系統性調節和干預的藥物研發[57]。

4 小 結

酒精濫用可能增加心律失常、酒精性心肌病等心血管疾病的風險。對酒精性心肌損傷，中醫和西醫運用有效的治療手段和藥物可減輕酒精的損害，控制心律，改善心臟結構和功能，逆轉病程。通過綜合策略，關注高危人群，從可控的危險因素方面預防酒精性心肌損傷的發生和進展具有臨床意義。中西醫對酒精性心肌損傷的認知和診治已積累了大量經驗，對提高病人的生活質量和改善預后具有重要意義。

對酒精性心肌損傷的發病機制、診療標準及中醫辨證分型仍需進一步研究。疾病證候和病理生理學基礎復雜，目前對該病的辨證分型不統一，辨證不同，采用的基礎方和隨證加減藥物有差異，組方異質性強，為廣泛性的中藥療效評價造成了困難。本研究梳理了酒精性心肌損傷的研究現狀并建議從以下幾方面加強中西醫結合在該病中的應用和發展：①將傳統中醫學理論與現代技術方法有機結合，進一步加強酒精性心肌損傷辨證規律的研究，以期將證型規范化，并提供具體的診療方案。同時借助中藥組分測序技術、網絡藥理學、生物信息工程學等多種現代科學技術進行研究。②關于中西醫結合治療酒精性心肌損傷有效性和安全性的研究和臨床應用決策有待于更多設計合理、大樣本量、方法學嚴謹的真實世界研究證據支持。③慢性疾病易誘發心理障礙，心理障礙同時加重器質性病變。酒精成癮可能加重心血管疾病病人的主觀感覺癥狀并難以嚴格戒酒。中西醫結合治療酒精性心肌損傷應以整體觀念為指導，兼顧身心健康，全面認識疾病，綜合指導臨床治療和康復[66]。心理精神和穴位貼敷、針灸、推拿等傳統特色療法對酒精性心肌損傷的治療及研究期待得到更多的重視。④酒精導致心肌損傷乃至全身性損傷的機制復雜，易受到遺傳、營養、種族等因素的影響。因此，致力于酒精毒性作用機制的研究將促進診斷新依據和治療新靶標的發現。

值得肯定的是，以病人為中心，強調詢問飲酒史，早期識別酒精攝入這一心肌損傷的相關危險因素并積極給予戒酒和中西醫結合診治，可提高臨床治療效果，體現中西醫結合的優勢互補。中西醫結合的健康理念和醫療實踐有助于提高人民健康水平，推進老齡化健康社會的發展。