終末期肝病營養支持的研究現狀

馬紅琳， 楊 婧， 金 秋， 羅 潤， 冷 嬌， 王 霞

昆明醫科大學第二附屬醫院 消化內科， 昆明 650000

肝臟是人體新陳代謝的中心場所，也是人體最大的消化腺體。終末期肝病患者常常出現門靜脈高壓、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥。近年來，越來越多的研究[1]表明肝病相關性營養不良也屬于其并發癥。營養不良在肝硬化患者中發生率高達23%～61%，多以蛋白質能量營養不良常見[2]，終末期肝病患者營養不良的發生率更高，直接影響肝病的預后，因此及時發現肝病患者營養不良，并積極有效地干預非常重要。但目前臨床上對肝病患者的營養狀況關注、重視不足，準確識別出營養不良人群仍是一大難題，因此本文就終末期肝病營養支持的研究新進展及現狀作一綜述，旨在為臨床診治提供幫助。

1 終末期肝病營養不良的病因

1.1 攝入減少 飲食攝入減少是終末期肝病營養不良的重要原因[3]。包括胃腸蠕動慢、腹水等產生的早飽感；微量元素缺乏影響食物口感，如缺鋅引起食欲不振及味、嗅覺的變化[4]；以及醫源性的一些檢查要求等均會影響飲食攝入。

1.2 消化吸收不良 終末期肝病患者常常存在門靜脈高壓性胃腸病，胃腸道黏膜受損及腸道菌群的改變，影響食物的消化吸收。淤膽性肝硬化由于膽汁排出受阻，影響脂肪的消化吸收，嚴重者甚至出現脂肪瀉，同時許多脂溶性維生素也不能被人體吸收，導致相應的缺乏癥狀，有文獻[4]報道，93%的慢性肝病患者存在維生素D缺乏。有研究[5]表明，低水平維生素D是預后不良的一個重要指標，并且與感染發生有關。

1.3 代謝異常

1.3.1 糖代謝異常 肝臟是調節和穩定血糖的重要器官，肝功能受損，糖原的生成及儲存減少，糖異生增加，以及胰島素抵抗的存在，部分患者可出現肝源性糖尿病。一項國外納入9705例患者的系統評價[6]顯示，肝硬化患者中糖尿病的總患病率為31%，其中酒精性肝硬化(27%)、丙型肝炎(32%)、隱源性(51%)，最高的為非酒精性脂肪肝(56%)。此外，終末期肝病患者還會出現空腹低血糖。

1.3.2 蛋白質代謝異常 肝臟是合成血漿蛋白質的主要場所。肝功能障礙，一方面會使血漿蛋白合成減少；另一方面蛋白質的合成速率小于分解速率，加劇了蛋白質的消耗。此外還有氨基酸的代謝失衡，主要表現為芳香族氨基酸的堆積及支鏈氨基酸的消耗，一定程度上促進了肝性腦病的發生。

1.3.3 脂代謝異常 肝臟合成脂質的能力減低，同時人體以脂肪為能量來源，脂肪的分解代謝加快，甘油、酮體、游離脂肪酸等分解產物的堆積可出現代謝性酸中毒及酮癥。

1.3.4 能量代謝異常 終末期肝病患者常常表現為高代謝狀態，Müller等[7]的研究表明肝衰竭患者中有18%～30%處于高代謝狀態，高代謝會加重營養不良的發生。

2 營養篩查

目前，肝病患者的營養狀況可通過一定的工具初步評估，識別出有營養風險的人群進一步進行干預。

2.1 英國皇家自由醫院營養優先工具(the royal free hospital-nutritional prioritizing tool,RFH-NPT) RFH-NPT是由英國開發出來的用于肝病患者的營養篩查量表, 歐洲肝病學會發布的慢性肝病的營養臨床實踐指南[8]和我國發布的《終末期肝病臨床營養指南》[9]都推薦其用于篩查肝病患者的營養狀況。RFH-NPT通過三個簡單的步驟可將患者分為低營養不良風險(0分)、中營養不良風險(1分)和高營養不良風險(2～7分)。RFH-NPT已在歐洲取得很好的成果，Borhofen等[10]研究表明，RFH-NPT用于評估慢性肝病的營養狀況可作為評估肝功能惡化和預后的一個獨立預測指標。另一項2019年的研究[11]也說明與其他營養篩查工具相比，RFH-NPT篩查營養不良具有準確度、特異度和敏感度高的特點。這與Boulhosa等[12]的研究結果相似。由于國外的肝病很大一部分是因酒精引起，而我國肝病的主要原因是病毒感染，RFH-NPT量表中包含了對患者酒精情況的評估，酒精性肝硬化營養不良的發生率超過病毒性肝硬化[11]，可能一定程度上會影響其在我國的應用。2020年發表的一項在中國開展的前瞻性研究[13]，共納入155例肝硬化患者，發現RFH-NPT 更容易識別出晚期肝病患者營養不良的風險，RFH-NPT評分是影響患者病死率的獨立預測因素，而營養風險篩查 (nutritional risk screening 2002,NRS 2002) 沒有得出此結論。我國的另兩個類似的研究[14-15]也同樣得出RFH-NPT比NRS 2002更適合評估肝硬化的營養狀況。目前RFH-NPT在我國及亞洲國家的應用及研究相對較少，未來仍需要更多大樣本數據的支持。

2.2 肝病營養不良篩查工具(the liver disease undernutrition screening tool,LDUST) LDUST由表1中的6個主觀問題構成，甚至可由患者自己獨立完成。在最初的研究[16]中LDUST診斷營養不良的敏感度、特異度及陽性預測價值各為72%、75%、93%，而近年來的一項研究[11]中，LDUST敏感度和特異度為94.9%、58%。另有研究者[17]認為LDUST可用于門診篩查，住院患者不需營養篩查。由于LDUST僅靠主觀指標判斷而缺乏客觀指標，特別是腹水患者由于體液潴留很大程度上不能反映出體質量的真實情況，陰性預測價值較低，應用受到一定的限制。

表1 營養篩查工具的評估內容

2.3 營養風險篩查(NRS 2002) NRS 2002在臨床上應用比較廣泛，是目前唯一一個經過循證醫學驗證的營養評估工具。有研究[18]表明NRS 2002適用于早期肝病的營養篩查，在終末期肝病患者中準確率不高。而Traub等[19]的研究則認為NRS 2002不適合用于篩查肝硬化營養不良患者。雖然國內外的多部指南都推薦其用于營養篩查，但由于終末期肝病常常合并各種并發癥，通用的營養篩查工具NRS 2002的應用價值有待商榷。

2.4 格拉茨營養不良篩查(Graz malnutrition screening，GSM) GMS是由格拉茨醫科大學開發出來的。有研究[20]認為GMS能有效的篩查肝硬化營養不良的風險，而2020年的研究[19]則認為GMS不適合篩查肝硬化營養不良。GMS量表與RFH-NPT及MNA-SF相比，考慮到了疾病的不同階段和嚴重程度，但未考慮到液體潴留的情況，需研究驗證其價值。

2.5 迷你營養評估-短形式(mini nutritional assessment-short form,MNA-SF ) MNA-SF是2001年開發出來的在MNA的基礎上進行了簡化的一種通用營養篩查工具。主要運用于社區、養老院的老年人群的營養篩查。與RFH-NPT相比，MNA-SF的假陰性率僅為17%[19]。最近的一項前瞻性研究[21]表明MNA-SF是最精確的篩選工具，優于RFH-NPT和LDUST。但目前在肝病領域，MNA-SF應用較少。

3 營養評定

對營養篩查中發現存在營養不良風險的人群還需進一步進行營養評定，詳細評估患者營養不良的狀況，以便進行下一步的營養干預。

3.1 人體成分評定

3.1.1 BMI BMI受體液潴留的影響，應用受限。可以計算干體質量BMI(kg/m2)[9]。干體質量即出現體液潴留之前、穿刺引流之后的體質量或者校正后的體質量(輕度腹水減5%，中度腹水減10%，重度腹水減15%，若存在外周水腫再減5%)。加拿大有研究[22]證明干體質量能準確評估等待肝移植患者的營養狀況。

3.1.2 實驗室指標 常用的指標如白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、淋巴細胞總數等。醫源性補充白蛋白，會影響白蛋白評估的準確性。前白蛋白的半衰期很短，它的變化更容易被臨床識別，可作為早期營養不良的預測指標或者治療后的一個有效的檢測指標。肌酐身高指數是指24 h尿肌酐量比相同性別和身高的健康人24 h尿肌酐量，排除了水鈉潴留的影響，可以有效的評估患者的營養狀況，但對于腎功能異常的患者不適用。實驗室指標易受各種因素的影響，臨床上不能靠單一指標進行營養評定，常常需要結合多個指標進行綜合判斷。

3.1.3 肌肉質量的評估 目前許多研究者認為肌肉減少癥也是營養不良的一個表現，是目前的一個研究熱點。評估肌營養不良的方法包括：(1)上臂圍 (arm circumference,AC) 、三頭肌皮褶厚度 (triceps skinfold,TSF) 和上臂肌圍 (arm muscle circumference,AMC)，操作簡單，且不受體液潴留等因素的影響，可客觀反映出患者的營養狀況，但操作人需要經過專門的訓練。TSF正常參考值：男8.3 mm, 女15.3 mm。AMC(AMC=AC-3.14×TSF)正常參考值:男24.8 cm, 女21.0 cm。根據實測和正常的比值判斷為正常(>90%)、輕度(80%～90%)、中度(60%～80%)以及重度(<60%)營養不良。2017年的一項相關研究[23]說明TSF是最有效的人體測量參數，與病死率有關。(2)L3骨骼肌指數。通過影像學方法來反映機體的肌肉狀況。L3骨骼肌指數能客觀的反映患者的肌肉狀況，可作為終末期肝病患者病死率的預測指標[24]。目前國內對此的研究較少。

3.1.4 生物電阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)

BIA只需依靠人體成分分析儀即可測量出患者的體脂肪、體內總水份、細胞外水份、體細胞數量等人體指標，與人工測量相比減少了人為因素的影響,2020年日本發表的一項針對所有肝硬化患者的相關研究[25]表明，BIA測得的數據與肝硬化患者的預后有關。BIA 是通過測量不同部位的電阻抗來估計人體的成分，水和電解質高的部位，電阻抗低，而脂肪和肌肉的電阻抗較高，對于電解質紊亂、截肢等患者，有一定的局限性，近年來，由BIA衍生的相位角(PA)能克服BIA的局限性，可靠的識別營養不良。PA≤5.05° 能很好地預測肝硬化肌肉減少癥的發生[26]。 2020年發布的一項研究[27]顯示PA不受腹水的影響，是肝硬化患者病死率的獨立預測因素。但上述研究納入對象均較少，需進一步驗證。

3.1.5 雙能X線吸收法 雙能X線吸收法是利用X線間接測量出人體的脂肪、骨密度等人體成分，反映出人體的營養狀況，但臨床上使用費用高、有輻射，在肝病營養評估方面應用較少，多用于診斷骨質疏松和測量骨密度。

3.2 復合型營養評定工具

3.2.1 主觀整體評價(subjective global assessment，SGA)量表

SGA是目前應用比較廣泛的營養評定工具，主要內容包括近期體質量改變、飲食改變、胃腸道癥狀、活動能力改變、應激反應、肌肉消耗、TSF、踝部水腫八個方面。研究[28]表明與握力和人體測量進行營養評估相比，SGA可預測肝硬化患者的嚴重程度和短期生存，而另一項研究[29]認為與L3骨骼肌指數相比，SGA與死亡率無關，預測肝硬化營養不良的效果有限。由于SGA評估內容中客觀指標太少，且肝病的發展一般較緩慢，可能會低估患者營養不良的情況。

3.2.2 倫敦皇家自由醫院整體評價量表(The Royal Free Hospital-global assessment，RFH-GA) RFH-GA是由英國皇家自由醫院形成的改良版的SGA,在SGA的基礎上增加了一些客觀指標如BMI、AMC和進食變化情況。RFH-GA診斷的嚴重營養不良,與肝移植術后感染發生、ICU時間、機械通氣時間及總住院時間都有相關性，可用于終末期肝病預后判斷及肝移植分配參考條件[30]。

4 營養干預

慢性肝病營養不良是預后的獨立危險因素，及時有效地進行合理的營養干預對改善患者的預后非常重要。

4.1 能量 我國2017年發布的《慢性肝病患者腸外腸內營養支持與膳食干預專家共識》[31]和《終末期肝病臨床營養指南》[9]及2019年歐洲臨床營養和代謝學會發布的肝病臨床營養指南[32]均推薦，患者每日應供給1.3倍的基礎能量消耗，歐洲肝病學會指南[8]推薦攝入能量參照實際體質量但不低于35 Kcal·kg-1·d-1的標準供給。但目前很少有患者能夠真正達到此標準。

4.2 三大營養物質

4.2.1 葡萄糖 終末期肝病患者常常存在糖耐量異常、胰島素抵抗，甚至肝源性糖尿病，出現高血糖狀態，甚至葡萄糖轉化為脂肪，促進脂肪肝的發生，進一步損害肝臟。此時應該適當減少葡萄糖的攝入，同時加用胰島素控制血糖，合理的葡萄糖供應能對肝病患者產生益處。推薦限制葡萄糖攝入量<150～180 g/d[33]。《終末期肝病臨床營養指南》[9]建議葡萄糖供能占非蛋白能量不低于50%～60%。

4.2.2 蛋白質 推薦每日蛋白質攝入1.2～1.5 g/kg。終末期肝病患者低蛋白血癥發生率高，蛋白質供應的原則是保持正氮平衡，確保患者能耐受且不會加重患者肝性腦病的發生風險。對于肝性腦病患者目前在蛋白質的推薦方面存在一定的爭議，我國一般認為嚴重肝性腦病患者應限制或者減少蛋白質的攝入，而歐洲普遍認為肝性腦病患者限制蛋白質是不利的。目前尚有待進一步研究驗證其合理性。此外，人體對不同來源的蛋白質耐受不同，奶制和植物蛋白的耐受性較好。植物蛋白含蛋氨酸和半胱氨酸較少，其衍生蛋白鳥氨酸和精氨酸較多，另外植物蛋白還含有較高的纖維成分，可促進氨的代謝，理論上更適合肝性腦病患者，但也可能會導致腹瀉、脹氣等不適[34]，需綜合考慮。

4.2.3 脂肪 脂肪攝入過高可能會導致脂肪肝的發生，加重肝臟的損害。一般建議肝病患者脂肪乳劑占40%～50%，建議終末期肝病患者腸外營養應用結構脂肪乳或中/長鏈脂肪乳≤1 g·kg-1·d-1[35]。

4.3 支鏈氨基酸 研究[36]證實支鏈氨基酸對肝性腦病有良好的治療作用，歐洲和中國的指南均推薦肝性腦病者補充支鏈氨基酸。另外，可補充L-鳥氨酸-L-天冬氨酸的口服或靜脈制劑預防肝性腦病的發生[37-38]。

4.4 微量元素和維生素 肝病患者應補充微量元素和維生素，如硒、鋅、維生素A、維生素D等，甚至可定期檢測維生素A、維生素D和鋅水平[39]。若合并骨質疏松者須補充鈣劑，一項2020年的Meta分析[40]表明1，25-二羥基維生素D3[1，25(OH)]2D3還具有一定的抗纖維化作用。

4.5 改善腸道微生態 腸道微生物通過腸-肝軸最終作用于肝臟， 腸道菌群失調會促進營養不良的發生進一步加重肝病的進展。益生菌、益生素、共生體可對非酒精性脂肪性肝病產生積極影響[41]。2018年的一項Meta分析[42]，涵蓋了14項相關的隨機對照試驗，說明補充益生菌能夠降低患者的血氨和內毒素水平，改善輕微肝性腦病的癥狀，防止顯性肝性腦病的發生。臨床應用上，多種益生菌聯合使用可能比單一益生菌效果更好。目前相關的研究非常多。另外，無麩質飲食也對腸道微生態可產生積極影響[43]，對于終末期肝病患者可適量補充無麩質酪蛋白飲食。糞便微生物移植是改善腸道菌群失調的另一個有效的手段，但目前受技術及費用的影響，臨床開展的較少。

4.6 營養補充的途徑 可通過少食多餐，夜間加餐的方式增加營養攝入。在患者胃腸道能耐受的情況下首選經口進食，可適當口服營養補充劑，若存在上消化道出血或其他不易經口進食的情況可管飼行腸內營養。其次再考慮腸外營養，但應注意導管相關感染的發生及肝損傷的加重。

5 總結

綜上所述，終末期肝病患者營養不良的發生率較高，正確地識別出營養不良人群，及時進行有效的營養干預，對改善肝病患者的預后非常重要。目前由于肝病患者常常存在體液潴留，一定程度上影響了營養評估的準確性，尚未形成一個營養評估的“金標準”，未來還需要更多的研究找到一個更適合肝病的營養評估工具。另一方面，國內關于肝病營養的研究起步總體較晚，臨床上對肝病相關營養不良仍缺乏足夠的重視，未來需要更多關注這一領域，逐步探索形成一套完備的適合我國人群的肝病營養支持的診療和管理方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬紅琳負責文章設計并撰寫論文；金秋、羅潤、冷嬌、王霞參與查閱并整理分析文獻；楊婧負責指導撰寫及修改論文。