前列環素類藥物治療肺動脈高壓的研究進展*

陳雨思，李江

(中南大學湘雅二醫院心血管內科，長沙 410011)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類惡性進行性肺血管疾病，其主要病理生理學特征為肺血管持續性異常收縮及重構，引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和肺動脈壓力(pulmonary artery pressure，PAP)升高，最終導致不同程度右心功能衰竭，甚至死亡。PAH是一個血流動力學概念，診斷標準是：在海平面靜息狀態下，右心導管測定平均肺動脈壓力(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同時肺小動脈楔壓(pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP)≤15 mmHg，PVR>3 Wood。PAH屬于肺高血壓中第一類，治療方法包括常規治療和靶向治療，其中常規治療是指使用抗凝藥、利尿藥、地高辛和其他心血管藥物以及吸氧等，但常規治療往往僅能改善癥狀，不能有效阻止病程的進展。目前PAH的靶向藥物有三條途徑，即一氧化氮途徑、內皮素途徑及前列環素途徑，主要通過改善肺動脈的異常收縮、抑制肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖等達到治療作用。合理使用靶向藥物能夠明顯改善PAH患者的癥狀、活動耐量、肺血流動力學參數，降低住院率，提高生存率，逆轉病情的進展，把PAP控制在正常范圍內，相關證據表明前列環素類藥物在這方面表現出獨特的優勢。

1 前列環素類藥物的作用機制

1.1內源性前列環素的生成 生理性的前列環素(prostacyclin，PGI2)主要由血管內皮細胞產生，細胞膜上磷脂經磷脂酶A2或磷脂酶C水解釋放花生四烯酸，花生四烯酸在環氧合酶的作用下轉化為前列腺素G2(PGG2)，PGG2經過氧化物酶催化轉變為前列腺素H2(prostaglandin H2，PGH2)，最后PGH2在前列環素合酶作用下生成PGI2[1]。PGI2具有擴張血管、抑制細胞增殖、減少血小板聚集和抗血管炎癥的作用。研究表明PAH患者前列環素合酶減少導致內源性PGI2濃度下降，血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)升高[2]。提示可以通過補充外源性的PGI2或其類似物恢復PGI2和TXA2動態平衡達到治療PAH的目的。

1.2受體的分布與作用 前列腺素類受體均屬于G蛋白偶聯受體，廣泛分布于全身各組織器官。經典的前列腺素類受體主要有8種，分別是DP、EP1～4、FP、IP和TP[3]。根據對血管收縮或舒張的調節功能不同，前列腺素類受體可以分為舒張型受體(IP、DP、EP2、EP4)和收縮型受體(EP1、EP3、FP、TP)。在肺動脈中只有IP、EP3和TP表達[4]，因此IP是肺動脈中唯一可以舒張血管的前列腺素類受體。PGI2及其類似物不僅可與IP結合，還能與肺動脈中的其他前列素類受體(EP3、TP)結合導致肺血管收縮、細胞增殖、血小板聚集和炎癥等作用[5]，見表1[6]。此外，前列腺素類受體在其他組織器官中的分布，如外周血管中DP，EP1-4，FP，IP和TP均有分布[7]，神經纖維上有EP1、EP3、EP4、IP分布，消化道8種前列腺素類受體均有分布[8]，且均可與PGI2及其類似物結合，從而產生相應的一些治療外作用(如低血壓、頭痛、面部潮紅、惡心等)。

表1 不同前列環素類藥物與各種前列腺素類受體結合親和力的比較Tab.1 Affinity of different prostacyclin drugs to various prostaglandin receptors

1.3前列環素類藥物逆轉肺血管重構 肺動脈內膜增生纖維化、中膜PASMCs異常增殖和凋亡受阻[9]，以及細胞外基質I型膠原在血管壁的沉積是PAH血管重構的標志[10-11]。前列環素類藥物通過抑制PASMCs增殖、促進其凋亡，同時減少I 型膠原在肺動脈血管壁中的沉積，有益于逆轉肺血管重構，可能阻止PAH的病程進展[12]。體外培養人PASMCs實驗結果顯示，在抑制PASMCs增殖方面，前列環素類藥物效果為：曲前列尼爾>伊洛前列素>西卡前列素>貝前列素鈉；在促cAMP生成方面，曲前列尼爾作用最強且最持續，伊洛前列素作用最弱[13]；PGI2通過IP和 FasL 的上調對PASMCs具有促凋亡作用，但伊洛前列素在體內和體外試驗中均顯示僅有抗增殖作用，沒有促凋亡作用[14]；曲前列尼爾激活cAMP信號可能通過下調I型膠原和纖連蛋白的增殖和沉積，對肺動脈血管壁重構具有有益的預防作用[15]。

2 臨床常用的前列環素類藥物

2.1藥物分類 目前臨床上已獲得批準使用的前列環素通路靶向藥物可以分為三類：①人工合成的前列環素：依前列醇(靜脈注射)；②前列環素類似物：伊洛前列素(霧化吸入、靜脈注射)，曲前列尼爾(靜脈/皮下注射、霧化吸入、口服)，貝前列素鈉(口服)；③非前列環素類前列環素受體激動劑：司來帕格(口服)。

2.2前列環素類藥物的療效特點 依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素鈉及司來帕格雖然都作用于前列環素通路產生藥理作用，但是其療效特點各不相同[16-20]，見表2。

表2 各種前列環素類藥物的療效特點Tab.2 Characteristics of various prostacyclin drugs

2.3不同給藥途徑的比較與選擇

2.3.1靜脈及皮下注射 靜脈及皮下注射是前列環素類藥物治療重癥PAH的首選給藥方式，能夠明顯改善患者的血流動力學指標，穩定后可以逐漸安全停用[21]。皮下注射時，患者可能出現局部難以忍受的疼痛而拒絕治療，此時在密切監護下，可轉為中心靜脈注射給藥[22-23]。

2.3.2霧化吸入 霧化吸入最佳的適應證是已經使用1種或2種口服藥物，尚未達到改善目標，但沒有候選藥物或病情尚未惡化到需要輸液治療的患者。霧化吸入使藥物直接到達患病的靶器官，使局部劑量更高而全身毒性更小。霧化吸入對肺通氣血流比值影響更小，對氣體交換影響微弱。就同一種藥而言，霧化吸入用藥量更少，可以減少花費，減輕患者的負擔[24-25]。

2.3.3口服 口服藥物，患者使用方便，依從性好，可改善未接受其他治療的PAH患者的運動能力，為不需要更多強化治療的PAH患者提供使用方便的一線前列環素治療方案[26]。

3 前列環素類藥物治療PAH循證醫學證據

3.1依前列醇 一項隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)納入特發性PAH患者19例，8周后，接受依前列醇治療的患者mPAP下降>10 mmHg，6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)較基線增加54%，而對照組僅為36%。接受前列環素治療18個月后，患者PVR和mPAP均明顯下降[27]。一項大型隊列研究對162例使用依前列醇治療的PAH患者長期隨訪：患者mPAP從(61±13)mmHg下降到(53±13)mmHg，1，2和3年存活率分別為87.8%，76.3%和62.8%，明顯高于歷史數據的預期存活率58.9%，46.3%和35.4%[28]。這些結果表明依前列醇不僅可改善PAH患者短期癥狀、6MWD、血流動力學，還能提高長期存活率，降低病死率。

3.2伊洛前列素 一項RCT納入203例重度PAH患者，霧化吸入伊洛前列素12周后，干預組6MWD增加36.4 m，血流動力學，心功能分級，呼吸困難等癥狀和生活質量得到顯著改善[29]。近期有系統評價結果顯示霧化吸入依洛前列素治療PAH安全且耐受性良好。但如果吸入伊洛前列素單藥治療，遠期預后不佳，甚至降低無事件生存率[30]。在病情惡化的患者中使用伊洛前列素可改善癥狀及血流動力學，但伊洛前列素對患者的長期生存影響尚不肯定。

3.3曲前列尼爾 一項多中心前瞻性研究納入PAH患者16例，靜脈注射曲前列尼爾48周，6MWD從(332±21) m增加到(457±26) m，心功能分級至少上升一級(82%)，mPAP下降約10 mmHg，心臟指數(cardiac index，CI)提高約0.9 L·min-1·(m2)-1[31]。一項為期12周多中心RCT納入470例PAH患者，皮下注射曲前列尼爾，在第1，6，12周時分別監測各項指標。結果顯示曲前列尼爾組6MWD中位數變化為10 m(-24～47 m)，而安慰藥組基本保持不變，中位數變化為0 m(-44～32 m)；體征和癥狀綜合評分試驗組從基線的(7.6±0.5)分改善到(8.5±0.5)分，對照組則從(7.5±0.4)分惡化到(7.4±0.2)分；干預組患者Borg呼吸困難評分從基線(4.3±0.2)改善到(3.2±0.2)，而安慰藥組僅從(4.4±0.2)變為(4.2±0.2)；此外，治療組平均右房壓、mPAP、CI、PVR、混合靜脈血氧飽和度、生活質量均得到明顯改善[32]。另一項RCT納入349例PAH患者，口服曲前列尼爾12周后6MWD至少提高20 m[33]。不管是靜脈、皮下注射或口服曲前列尼爾，都具有很高的安全性和有效性。

3.4貝前列素鈉 一項RCT納入130例心功能Ⅱ級或Ⅲ級的PAH患者，12周后，治療組6MWD平均增加25.1 m，Borg呼吸困難指數減少0.94，但治療組心功能和肺血流動力學較安慰藥組沒有明顯改善[34]。貝前列素鈉在改善PAH患者運動能力和癥狀方面效果明確，使用安全，但長期療效仍有待觀察。另一項RCT納入116例PAH患者，試驗組在接受PAH常規治療的基礎上加入貝前列腺素鈉治療1年，每隔3個月評估患者的相關指標。結果顯示，治療組較安慰藥組在用藥3，6個月后6MWD明顯提高，Borg呼吸困難得到改善，但這些指標在第9，12個月時差異無統計學意義，并且肺血流動力學和生活質量經測量證實也未有明顯改變。使用貝前列素鈉治療PAH的早期階段可能會產生有益的效果，但這種效果會隨著時間的推移而減弱，并且貝前列環素在改善血流動力學方面明顯不足[35]。

3.5司來帕格 在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，1156例PAH患者隨機接受司來帕格或安慰藥治療，在第26周，安慰藥組6MWD比基線減少9.0 m，而司來帕格組6MWD比基線增加4.0 m[36]，司來帕格組腦鈉肽水平明顯低于安慰藥組。在PAH的雙重聯合治療(內皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑)的背景下，加入司來帕格仍然可使患者獲益，死于PAH或因PAH惡化而住院，司來帕格組102例(17.8%)，明顯低于對照組137例(23.5%)[37]。

4 前列環素類藥物治療新策略

4.1快速大劑量滴定前列環素類藥物 研究顯示前列環素類藥物逆轉肺血管重構是在大劑量滴定治療的基礎上實現的[36，38]。快速大劑量滴定依前列醇(定義為：開始治療后前3個月滴定劑量 ≥20 ng·kg-1·min-1，并且1年后劑量≥45 ng·kg-1·min-1)治療PAH，患者mPAP在治療后2～3年從66 mmHg降到41 mmHg，并且9.5年生存率達到100%。而緩慢滴定依前列醇組(未達到快速滴定標準者)mPAP則僅從60 mmHg降低到52 mmHg，9.5年生存率為64%。緩慢滴定組最終的依前列醇滴定劑量(109.0±50.8) ng·kg-1·min-1與快速大劑量滴定組劑量(98.3±27.1) ng·kg-1·min-1差異無統計學意義，這提示在治療的早期快速滴定依前列醇是降低mPAP、提高生存率的關鍵。此外，在排除混雜因素后mPAP下降的程度與患者的長期生存率顯著相關[39]。

4.2納米粒子介導的藥物釋放系統 前列環素類藥物因靜脈或皮下注射容易引起一些嚴重的不良事件和并發癥，而且由于給藥方式的不便，患者依從性欠佳，大大限制前列環素類藥物在臨床應用。近來提出幾種改良給藥方式的新策略——納米藥物釋放系統(nanoparticle-mediated drug delivery systems，Nano-DDS)[40]。Nano-DDS將搭載的藥物靶向輸送到器官，用于PAH治療可以優化療效，最大限度地減少藥物的副作用。目前研究報道貝前列素鈉、曲前列尼爾、伊洛前列素通過Nano-DDS在動物PAH模型和體外實驗中效果良好[41]。

4.3治療范圍的擴展 近來研究表明前列環素類藥物不僅可用于第一大類PAH患者，還能用于第四大類慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)患者[42-43]。來自日本的RCT顯示司來帕格可改善CTEPH患者的肺血流動力學，治療17周后，試驗組CTEPH患者PVR下降(104±191) dyn·s-1·cm-5，而對照組PVR變化為(26±180) dyn·s-1·cm-5。

5 前列環素類藥物的展望

前列環素類藥物的不穩定及副作用限制了其在臨床應用，因此需要受體選擇特異性更高、副作用更少、更加穩定、易于保存和易被患者接受的前列環素類藥物。以下3種藥物可能成為同類藥物中潛在最佳替代。

5.1Ralinepag Ralinepag為前列環素受體激動劑，在血管舒張，降低PVR、抑制血管平滑肌細胞增殖和抑制血小板聚集等方面的藥效良好，藥物半衰期(24 h)也更長[44]。這些特點使其成為治療PAH的潛在同類最佳藥物。Ⅱ期臨床試驗是一個隨機雙盲安慰藥對照的試驗，結果良好，常見副作用是：頭痛，惡心，腹瀉[45]。Ⅲ期臨床試驗剛開始，預計2024年出結果。

5.2MRE-269 MRE-269(也稱ACT-333679)是司來帕格在人體內代謝產物，具有更高的IP受體親和力(約是司來帕格的10倍)，幾乎與其他前列腺素類受體不結合[46]。MRE-269的半衰期為9.4～14.2 h，是司來帕格的6～13倍。因此，若直接使用MRE-269治療PAH，患者將獲得治療效應更強、副作用更小，而且給藥間隔更長，方便服用。但目前MRE-269尚未進入臨床試驗階段，距離真正應用到臨床尚需時間。

5.3T26A T26A是前列腺素轉運體(PGT)抑制劑，能夠降低細胞內前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的濃度。PGE2與EP1、EP3結合可以引起血管收縮，T26A能夠靶向舒張肺血管，用于PAH的治療中[47-48]。

自1995年依前列醇面世，25年間已有5種前列環素類藥物獲批用于臨床PAH的治療，為PAH患者帶來福音。隨著前列環素類藥物的研發以及治療策略的不斷突破，尤其是在逆轉肺血管重構方面的研究進展，相信在不久的將來，PAH能夠成為一種可控甚至可治愈的疾病。