內皮素受體拮抗劑治療肺動脈高壓的有效性和安全性的系統評價*

郭思彤，顧智淳，陳曉宇，蘇恒海

(1.廣西壯族自治區人民醫院藥學部，南寧 530021；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海 200240)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一種罕見的遠端肺動脈疾病，其特征是血管收縮、血管增生、肺血管壁梗阻性重塑、炎癥和血栓形成，導致肺血管阻力逐漸增加，最終導致右心室衰竭和死亡[1-2]。近幾十年來隨著分子技術的發展，研究顯示，最終導致患者血管重塑進而發展成為PAH的機制，可能與多種血管活性因子及細胞因子異常相關，包括擴血管因子(一氧化氮)、縮血管因子(內皮素1)及細胞增殖因子(前列環素)等[3-4]。縮血管因子相關靶向藥物內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists，ERAs)的研發問世，為PAH患者帶來福音，ERAs具體作用機制是通過與內皮素受體A型(ETA)和/或B型(ETB)結合，在肺血管平滑肌細胞中發揮抗增殖作用和血管擴張作用，且已有研究證明ERAs能顯著改善患者血流動力學、運動癥狀、能力，并減緩臨床惡化[5-8]。迄今為止，已有4種ERAs進行臨床試驗，分別為波生坦、安立生坦、馬昔騰坦和西他生坦，其中西他生坦因發生致死性肝損傷，已在全球范圍內退出市場[9-10]；雖其他3種ERAs筆者尚未見其相關嚴重不良反應報道，但大多數研究涉及樣本量較小，且各臨床研究療效和不良事件報道不盡相同，故為了提高臨床決策的準確性，有必要對單用ERAs治療PAH的有效性和安全性進行系統綜述。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照臨床試驗(RCT)研究。

1.1.2研究對象 PAH患者，滿足2015年歐洲呼吸學會/歐洲心臟病學會/世界衛生組織(ERS/ESC/WHO)指南[11]中對PAH的診斷及分類標準，包括成人和兒童(>2歲)患者，且不限種族。

1.1.3干預措施 以波生坦、安立生坦或馬昔騰坦為觀察組，并以安慰藥為對照組。

1.1.4結局指標 主要結局指標為：病死率和6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)；次要結局指標為藥物不良反應，包括肝損傷、外周水腫、呼吸困難和頭痛。

1.1.5排除標準 ①樣本量<10的研究；②未報道主要和次要結局指標報道的研究。

1.2文獻檢索策略 采用主題詞加關鍵詞方法，計算機檢索Pubmed、Embase、Chochrane Library、美國臨床試驗數據庫(www.clinicaltrials.gov/)和世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺(apps.who.int/trialsearch/)。檢索時間為建庫至2021年6月30日，檢索詞為bosentan，ambrisentan，macitentan，PAH，PH，pulmonary hypertension，pulmonary artery hypertension。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究人員利用Endnote軟件和Excel表格，嚴格按照文獻納入和排除標準各自獨立完成文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如有異議，由第3名研究人員共同商討裁定。提取內容包括：第一作者、文獻發表年份、研究納入例數、納入人群年齡、觀察組治療方案(藥品種類及劑量和療程)、結局指標等。

1.4偏倚風險評價 由2名研究人員采用Cochrane手冊推薦的偏倚風險評估工具，各自獨立完成納入研究的偏倚風險評價，如有異議，通過討論解決。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3版和STATA 14.0版軟件對數據進行薈萃分析。二分類變量和連續型變量分別采用優勢比(OR)和均數差(MD)為效應指標，并計算95%置信區間(CI)。異質性分析采用Q檢驗，若I2<50%，提示不存在異質性，則采用固定效應模型；若I2>50%，提示存在異質性，則采用隨機效應模型，并分析其產生異質性的原因。

亞組分析根據ERA種類進行；以納入研究人口學特征進行Meta回歸分析用于探究影響結局指標的潛在因素；采用依次去除單項研究法對主要和次要結局指標進行敏感性分析，以評估結果的穩健性；對二分類變量結局指標進行序貫分析以評估累計信息量是否達到期望信息量，以驗證結果的可靠性；通過Egger和Begg檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1文獻篩選流程及結果 不限語種，初檢得到相關文獻5253篇，通過初篩重復、閱讀標題、摘要及全文，嚴格按照納排標準篩選文獻后，最終納入9篇RCT見圖1。

圖1 研究選擇流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection

2.2納入文獻基本特征 納入9篇文獻，合計1919例患者，其中觀察組使用波生坦、安立生坦或馬昔騰坦共1196例，對照組均使用安慰藥共723例；出版年份從2001—2019年不等，隨訪時間12～115周；納入人群均為PAH患者，具體分型有特異性肺動脈高壓、結締組織病等，見表1。

表1 納入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.3偏倚風險評價結果 根據Cochrane手冊中RCT文獻質量評估方法，最終納入9篇文獻，隨機方法、分配隱藏和盲法實施均為低風險；結果數據的完整性方面7篇文獻因為存在一定的退出或失訪情況為高風險，2篇文獻為低風險；選擇性報告研究結果4篇文獻不清楚，5篇文獻低風險見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險Fig.2 Risk of bias of included studies

2.4Meta分析結果

2.4.1病死率 共5項研究報道病死率，異質性I2=0%，采用固定效應模型，納入患者1530例，其中ERA組988例，安慰藥組542例。Meta分析結果顯示，ERA組病死率較安慰藥組，差異無統計學意義[OR=0.81，95%CI(0.47，1.40)，P=0.45]，見圖3。

圖3 ERA組與安慰藥組治療肺動脈高壓死亡率的比較Fig.3 Comparison of mortality between ERA group and placebo group in the treatment of pulmonary hypertension

2.4.26MWD 共9項研究報道6MWD改善情況，異質性I2=55%，采用隨機效應模型，納入患者1919例，其中ERA組1196例，安慰藥組723例。Meta分析結果顯示，ERA組6MWD情況較安慰藥組有明顯改善[MD=23.06，95%CI(15.35，30.77)，P<0.000 01]。

亞組分析結果顯示，安立生坦、波生坦和馬昔騰坦6MWD改善情況較安慰藥組，差異均有統計學意義[MD=43.02，95%CI(25.68，60.36)，P<0.000 01；MD=34.82，95%CI(19.25，50.40)，P<0.000 1；MD=10.79，95%CI(0.45，21.12)，P=0.04]。且安立生坦、波生坦和馬昔騰坦組異質性分別為I2=0%、I2=27%和I2=5%，較未分亞組前I2=55%均明顯下降，提示不同ERA藥物可能是臨床研究間異質性來源，見圖4。

圖4 ERA組與安慰藥組治療肺動脈高壓改善6MWD的比較Fig.4 Comparison of 6MWD improvement between ERA group and placebo group in the treatment of pulmonary hypertension

2.4.3不良反應 納入研究報道主要不良反應包括肝損傷、呼吸困難、頭痛、外周水腫和貧血等。經異質性檢驗，均采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，ERA組頭痛和貧血發生率顯著高于安慰藥組，而肝損傷、呼吸困難、外周水腫發生率與安慰藥組差異無統計學意義，見表2。

表2 不良反應Meta分析Tab.2 Meta-analysis of ADRs

2.5敏感性分析 采用去除單項研究法對主要和次要結局指標進行敏感性分析，結果提示，未能確定有研究對Meta分析結果有顯著影響，見表3。

表3 敏感性分析Tab.3 Sensitivity analysis

2.6回歸分析 結果見表4。Meta回歸分析未能識別到納入分析的潛在混雜因素對病死率和6MWD存在影響。

表4 Meta回歸分析(P值)Tab.4 Meta-regression analysis

2.7發表偏倚分析 病死率的Egger檢驗(t=0.46，P=0.67)和Begg檢驗[Kendall’sScore(P-Q) =-1，Z=0.00(連續性校正)，Pr>|Z|=1.00(連續性校正)]；6MWD的Egger檢驗(t=1.94，P=0.09)和Begg檢驗[Kendall’sScore(P-Q) =13，Z=1.07(連續性校正)，Pr>|Z|=0.283(連續性校正)]。分析結果提示，納入研究基本無發表偏倚。

3 討論

PAH是一種進行性、預后極差的疾病，其發病機理復雜，以肺血管阻力增加和壓力升高為特征，肺血管收縮、重構及血栓形成引起血管壓力不斷升高，最終導致右心衰和死亡[19]。內皮素是與PAH相關的重要血管細胞活性因子之一，其可引起內皮素系統的異常激活，可能與促進血管平滑肌細胞的增殖、纖維化相關[20]。ERA其作用機制主要通過與內皮素競爭性結合內皮素受體，阻斷內皮素系統信號通路，促進肺血管舒張，進而降低肺血管壓力，目前臨床上常用的包括：波生坦、安立生坦和馬昔騰坦，已成為PAH主要治療藥物之一。但現有關于ERA靶向藥物治療PAH療效和不良反應尚存在爭議。雖當前有個別關于不同類型靶向藥物及雙聯靶向藥物治療PAH效果或不良反應的Meta分析[21-24]，但暫無針對ERA單藥治療PAH療效和不良反應的詳細分析。

本研究通過亞組分析對不同單藥ERA對PAH的療效進行了分析，并通過敏感性分析驗證分析結果的穩健性；回歸分析排除納入研究中的混雜因素對分析結果的影響；序貫分析驗證病死率及不良反應發生率分析結果的可靠性；Egger和Begg檢驗提示納入文獻無發表偏倚。由于PAH預后極差，病死率已成為PAH藥物治療重要終點結局指標[25]；6MWD試驗是評價PAH患者運動能力的最主要指標，為評價藥物是否有效的終點替代指標[26]，故選用病死率和6MWD作為主要結局指標，其結果顯示，波生坦、安立生坦和馬昔騰坦均不能降低病死率，但均可顯著提高6MWD，改善PAH患者運動能力。不良反應分析結果顯示，單用ERA組頭痛和貧血發生率顯著高于安慰藥組，而肝損傷、呼吸困難、外周水腫發生率與安慰藥組差異無統計學意義。序貫分析結果提示病死率和不良反應發生率由于樣本量較小，累計信息量均未達到期望信息量，故未來需更多相關研究的進一步證實。

本研究的局限性：①納入研究觀察時間為12～115周，故本研究尚不能明確長期使用波生坦、安立生坦和馬昔騰坦治療PAH的療效和安全性；②本研究中納入研究人群PAH病理分型和WHO功能分級不同，故不同研究人群對同種藥物療效存在差異，可能對治療效果造成偏倚；③因納入研究存在研究人群的退出和失訪情況，本研究結果可能有一定隨訪偏倚；④由于納入研究較少，未就不同劑量進行亞組分析，未能明確不同劑量ERA治療PAH的療效。

綜上所述，波生坦、安立生坦和馬昔騰坦能顯著改善PAH患者運動能力，但對于降低病死率無顯著優勢，服用ERA可能會增加PAH患者頭痛和貧血風險。由于受限于相關臨床研究數量，本研究結論還需更多高質量臨床研究予以驗證。