經皮冠狀動脈介入治療期間冠狀動脈內輸注阿替普酶對微循環功能的影響

張 莎, 鐘 斌, 卜 曦

(陜西省安康市中醫醫院, 1. 藥劑科, 2. 心血管科, 3. 制劑室, 陜西 安康, 725000)

心肌再灌注失敗可使半數急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在初次經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后出現微血管阻塞，導致預后變差[1]。研究[2]發現, PCI前靜脈給予全劑量或半劑量阿替普酶治療可促進PCI后初始冠狀動脈血流改善，但亦會促進反常血栓形成，且與較高的殘余血栓負荷、血栓并發癥發生率、出血發生率和病死率相關。一項初次PCI期間低劑量輔助阿替普酶試驗[3]假設低劑量冠狀動脈內纖溶與充分抗凝可減少冠狀動脈內和微血管血栓形成，從而減少微血管阻塞，但實際結果顯示冠狀動脈內給予低劑量阿替普酶組微血管阻塞情況與對照組相比并無差異。值得注意的是，上述研究[3]并未對微循環功能的急性侵入性參數[微循環阻力指數(IMR)、阻力儲備比(RRR)和血流儲備分數(CFR)]進行評估。IMR量化了微循環再灌注的即時療效[4], IMR升高與微血管阻塞、心肌出血、梗死面積恢復更差、左心室重塑和功能不良相關[5]。RRR可衡量冠狀動脈微循環的血管擴張能力, CFR可反映心外膜、微循環血管擴張能力以及殘余心外膜狹窄[6]。在急性STEMI中，較低的RRR和CFR可預測微血管阻塞和更大的梗死面積[7]。本研究探討直接PCI期間冠狀動脈內輸注阿替普酶對急性侵入性參數的影響，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2021年12月于安康市中醫醫院心內科行急診PCI的80例急性STEMI患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為阿替普酶組和對照組，每組40例。納入標準: ① 長期胸痛，持續ST段抬高，臨床診斷為急性STEMI者; ② 癥狀出現后6 h內收治者; ③ 心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級示冠狀動脈0級(無血流)或1級(無灌注穿透)或2級(部分灌注)或3級(完全灌注)者。排除標準: ① 溶栓治療后搶救PCI者; ② 年齡<18歲者; ③ 需行緊急冠狀動脈旁路移植術者; ④ 存在心源性休克者; ⑤ 有溶栓禁忌證者，包括活動性內出血、6個月內有顱內出血或缺血性卒中史、近期有大手術或外傷史、嚴重不受控制的高血壓、血小板減少和嚴重肝功能衰竭或腎功能衰竭。

1.2 方法

1.2.1 治療方法: 對照組通過球囊血管成形術和/或抽吸血栓切除術成功實現再灌注(TIMI血流分級≥2級)后，立即植入支架。阿替普酶組實現再灌注(TIMI血流分級≥2級)后，使用冠狀動脈內導管于5～10 min內將20 mg阿替普酶(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co. KG)手動注入至冠狀動脈罪犯血管中，然后植入支架。

1.2.2 冠狀動脈內生理學指標測量與分析: 直接PCI結束時，使用壓力和溫度傳感導絲(美國Abbott Vascular公司)測量IMR、CFR和RRR。向所有患者冠狀動脈罪犯血管內注入200 μg硝酸甘油，然后將校準后的導線推進至罪犯血管的遠端1/3。采用標準熱稀釋法，在靜息狀態和靜脈內注射腺苷[140 μg/(kg·min)]誘導的最大充血態期間，分別測量手動注射3 mL室溫生理鹽水的平均通過時間(Tmn)。以充血期間的遠端冠狀動脈壓力×Tmn來量化IMR, 以靜息Tmn/充血Tmn來量化CFR, 以基線阻力指數(靜息條件下的遠端冠狀動脈壓力×Tmn)/IMR來量化RRR。所有數據均從動脈生理檢測儀(RadiAnalyzer Xpress, 瑞典Radi Medical Systems AB公司)中提取，并使用Coroflow軟件(瑞典Radi Medical Systems AB公司)進行離線分析。

1.2.3 心臟磁共振(CMR)成像: 于PCI后2～7 d和3個月時分別使用1.5T高場磁共振掃描儀(德國Siemens Healthcare公司)進行CMR成像，掃描方案包括CINE成像、T2加權成像和釓對比劑延遲增強成像。通過CINE成像所得圖像計算左室(LV)體積和功能，通過T2加權圖像識別心肌內出血，通過釓對比劑延遲增強圖像計算梗死面積和識別微血管阻塞。

1.3 觀察指標

觀察并比較2組患者的一般資料、冠狀動脈造影特征、PCI參數和微循環功能急性侵入性參數(IMR、CFR和RRR)。隨訪3個月，觀察2組主要不良心臟事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或因心力衰竭住院)，記錄全因死亡和因心力衰竭住院情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，二分類變量或分類變量比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，正態分布的變量采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的變量采用 Mann-WhitneyU檢驗。采用線性回歸(連續結果)、邏輯回歸(二元結果)或比例優勢邏輯回歸(有序結果)方法評估主要和次要結果。根據患者特征劃分亞組進行事后分析: ① 缺血時間(<2 h、2～<4 h和≥4 h); ② PCI前冠狀動脈TIMI血流分級(≤2級和3級)。所有測試為雙尾檢驗，并在5%顯著性水平進行評估。

2 結 果

2.1 一般資料、冠狀動脈造影特征和PCI參數比較

2組患者的一般資料、冠狀動脈造影特征和PCI參數比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1、表2。

2.2 冠狀動脈微循環功能急性侵入性參數比較

80例患者的中位IMR為29.5(17.0, 55.0), 手術結束時, 38例(47.5%)患者的IMR>32, 32例(40.0%)患者的IMR>40; 阿替普酶組的IMR與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。80例患者的中位CFR為1.4(1.1, 2.0), 中位RRR為1.6(1.3, 2.3); 阿替普酶組的CFR、RRR與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 臨床隨訪結果

3個月隨訪期間, 14例患者發生主要不良心臟事件(對照組7例，阿替普酶組7例), 11例患者因心力衰竭住院(對照組7例，阿替普酶組4例)。阿替普酶組中, 1例患者死亡。

2.4 亞組分析

缺血時間<2 h的患者中，阿替普酶組的CFR、RRR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 缺血時間和阿替普酶與IMR無交互作用(P=0.155), 缺血時間和阿替普酶與CFR(P=0.014)、RRR(P=0.027)存在交互作用，見表4、圖1A。亞組分析顯示, PCI前TIMI血流分級和阿替普酶與IMR(P=0.475)、CFR(P=0.155)、RRR(P=0.122)均無交互作用，見圖1B。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者冠狀動脈造影特征和PCI參數比較

表3 冠狀動脈微循環功能急性侵入性參數分析[n(%)][M(P25, P75)]

表4 IMR、CFR和RRR的缺血時間亞組分析[M(P25, P75)]

3 討 論

PCI前經靜脈給予全劑量或半劑量阿替普酶治療，可促進PCI后初始冠狀動脈血流改善[2], 但尚不清楚這種治療是否影響微循環功能的急性侵入性參數。本研究結果顯示，阿替普酶組的整體微血管功能(由IMR、CFR和RRR評估)與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。GENG W等[8]研究結果則顯示，與標準對照組(n=44)相比，直接PCI結束時經導管輸注低劑量鏈激酶(250 000 U)行冠狀動脈內溶栓組(n=51)的CFR增加, IMR降低，差異有統計學意義(P<0.001)。造成該差異性結果的可能原因包括: ① GENG W等[8]使用的鏈激酶不具有纖維蛋白特異性; ② GENG W等[8]研究中，所有患者于手術開始時接受替羅非班(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑)治療，然后輸注替羅非班12 h, 而本研究中僅有11.3%患者接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療[9]; ③ GENG W等[8]研究中, 89%患者是在植入支架后冠狀動脈TIMI血流分級為3級時給藥(鏈激酶)，而本研究阿替普酶組患者是在植入支架前給藥(阿替普酶)，這可能限制阿替普酶到達下游微循環，且纖溶劑的促血栓作用可能會增強[10]; ④ 本研究于直接PCI手術后立即測量IMR、CFR和RRR, 而GENG W等[8]于直接PCI后48 h才測量IMR和CFR(此時IMR和CFR可能已經部分恢復)[11]。

本研究亞組分析結果顯示，缺血時間和阿替普酶與CFR(P=0.014)、RRR(P=0.027)存在交互作用。缺血時間<2 h的患者使用阿替普酶后微血管舒張功能顯著改善(較高的CFR、RRR), 這可能是因為這些患者為短暫缺血且微循環完整，而缺血時間較長的患者則可能出現不可逆的微血管損傷。本研究還發現，阿替普酶與缺血時間≥4 h患者的微血管阻塞有關，推測阿替普酶可能對缺血時間較長患者的心肌再灌注產生不利影響，故宜在較短的缺血時間內(<4 h)使用阿替普酶。該機制可能涉及阿替普酶在長期缺血情況下促進心肌出血，其特征是毛細血管退化和心肌細胞壞死[12-13]。值得注意的是，阿替普酶冠狀動脈內注射在理論上對凝血系統所致血栓有效，但對心肌梗死初期血小板聚集所致血栓不一定有效。

本研究發現，缺血時間和阿替普酶與IMR無交互作用(P=0.155), 這可能因為IMR測量的是最大充血態期間的微血管阻力，冠狀動脈內阿替普酶對微血管擴張功能的影響可能小于微血管擴張劑(通過RRR和CFR測量)。一項針對36例癥狀≤6 h且罪犯血管TIMI血流分級為0級或1級的急性STEMI患者的初步試驗[14]表明，冠狀動脈內給予2次輔助性低劑量(4 mg)阿替普酶(再灌注后和PCI結束時各1次，總計8 mg)作為直接PCI的輔助手段是可行且安全的，但并未改善罪犯血管的狹窄率(主要結局)。

綜上所述，直接PCI期間向冠狀動脈罪犯血管中輸注阿替普酶，對缺血時間≤6 h的急性STEMI患者PCI結束時罪犯血管微循環功能(IMR、CFR、RRR)無明顯影響。缺血時間和阿替普酶對CFR、RRR存在交互作用，提示阿替普酶對缺血時間較短的患者有治療益處，對缺血時間較長的患者則不利。