聯合聲學造影對卵圓孔未閉右向左分流的診斷價值

伍士芳, 雍永宏, 許 偉, 孫紅光

(1. 徐州醫科大學醫學影像學院, 江蘇 徐州, 221004; 2. 江蘇省人民醫院 心血管內科, 江蘇 南京, 210029;3. 徐州醫科大學附屬醫院 介入科, 江蘇 徐州, 221004;4. 南京醫科大學附屬明基醫院 超聲科, 江蘇 南京, 210019)

卵圓孔未閉(PFO)指出生后超過3歲心臟房間隔上的卵圓孔仍未發生解剖性閉合，作為最常見的一種心臟發育異常疾病, PFO的發生率約為30%, 發病不存在性別差異。由于PFO不產生特異性臨床表現，且常規心電圖、二維超聲心動圖等檢查也難以發現，過去研究多集中于引起較大分流的房間隔缺損、室間隔缺損，重視PFO的發生。研究[1-2]表明，PFO與神經系統疾病密切相關，包括不明原因卒中、短暫性腦缺血發作、偏頭痛等，且醫學證據證實介入封堵可有效預防卒中再發，緩解偏頭痛。經食道超聲心動圖(TEE)可以直接觀察房間隔的細微結構，被視為PFO診斷的金標準[3]，但由于其檢查時局部麻醉下需食管插管，部分患者難以耐受。聲學造影是近年來逐步運用在PFO診斷中的一項檢查手段，主要將多普勒超聲和某種顯影劑(如生理鹽水)結合起來，醫生可以對心內結構及血流來源、圓孔閉合情況進行觀察[4]。目前，臨床運用于PFO篩查的主要檢查包括經顱多普勒超聲聲學造影(cTCD)、經胸超聲心動圖聲學造影(cTTE)。cTCD敏感度高，但特異度較低，無法鑒別心源性分流和非心源性分流。cTTE檢查特異性高，但敏感度低，需配合患者高質量的瓦氏動作觀察到心內右向左分流(RLS)情況。本研究將經導管PFO探查術作為PFO的金標準，分析cTCD分別聯合cTTE和TEE對PFO檢出率的差異，旨在為臨床PFO干預尋找合適的篩查手段提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月—2022年2月南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科收治的112例高度懷疑PFO合并神經系統癥狀的患者為研究對象，其中男42例，女70例; 年齡18～64歲，平均 (40.4±7.4)歲; 合并高血壓8例，合并糖尿病2例; 不明原因卒中23例，短暫性腦缺血發作18例，偏頭痛71例。入選標準: ① cTCD提示RLS者; ② 具有神經系統癥狀包括頭痛、偏側無力、視物模糊、口角歪斜等被神經內科醫生明確診斷為偏頭痛或隱源性卒中(CS)/短暫性腦缺血發作(TIA)者; ③ 同意接受經皮介入封堵治療和術后定期隨訪者。排除標準: ① 年齡<16歲或>70歲者; ② 根據TOAST分型能找到腦卒中發作的相關原因者，包括影像學證實的粥樣硬化引起的顱內大血管狹窄、堵塞，心源性栓子脫落，小動脈閉塞引起的腔梗綜合征等; ③ 患者有明確的繼發性頭痛，包括感染、內環境紊亂、外傷等引起的頭痛等; ④ 存在介入手術禁忌證或者不愿意接受手術治療及隨訪者。所有患者均簽署手術知情同意書，本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準。參考《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》中相關標準對患者進行診斷。cTCD顱腦循環中檢測到微栓子信號(MES), 并根據觀察到的微氣泡數量和形態診斷RLS; TEE卵圓窩繼發隔與原發隔存在未融合的裂隙，經超聲觀察有細束斜行過隔血液信號則可診斷為PFO; cTTE以靜息狀態下及有效瓦氏動作后心尖四腔心切面在3～5個心動周期內有微泡顯影則診斷為PFO。cTTE、TEE中符合任意1項標準即可確診為PFO。

1.2 檢查方法

1.2.1 cTCD檢查: cTCD檢查是目前篩查PFO以及評估PFO介導的RLS的主要手段。① 囑患者練習瓦氏動作，平臥于檢查床上，緩慢深吸氣，然后屏住呼吸，同時腹部向下持續用力，最后緩慢呼氣。② 使用固定頭架將頻率為2 MHz的探頭置于患者顱骨較薄弱的顳窗(顴弓上方耳廓旁)，設置檢查深度為40～65 mm。采用MVU-6300彩色多普勒超聲診斷儀單通道雙深度采集大腦中動脈的MES。③ 用2個10 mL注射器將8 mL鹽水、1 mL空氣、1 mL自體血液回抽混合振蕩形成微泡造影劑，于患者肘正中靜脈通過三通交替來回推吸20次以上并注入，配合瓦氏動作檢測大腦中動脈的MES變化。本研究僅檢測單側MES, 根據2017版《中國神經超聲的操作規范》, RLS分級包括0級(無)、1級(少量，單側1～10個MES)、2級(中量，單側>10個MES, 但未成雨簾狀)和3級(大量，單側簾狀或沐浴型，不能區分單個MES)。靜息時檢測到MES, 稱為固有型; 靜息時無MES, 瓦氏動作后有MES, 則稱為潛在型。

1.2.2 TEE檢查: 選擇Philips EPIQ7C超聲診斷儀進行檢查。患者空腹8 h, 取左側臥位并屈曲雙下肢，利多卡因膠漿局部麻醉后，插入食管探頭至患者距離門齒約35 cm的食管中段處。多角度觀察房間隔卵圓孔處有無房水平斜行的裂隙及穿隔血流，有無歐式瓣或希阿里氏網，左心耳有無血栓，升主動脈有無斑塊。

1.2.3 cTTE檢查: 選擇Philips EPIQ7C超聲診斷儀進行檢查, S5-1探頭，頻率為1.0～5.0 MHz。囑患者取左側臥位，造影前常規檢查心臟結構及功能，注意在大動脈短軸、四腔心及劍突下雙心房切面觀察房間隔狀況，以多普勒超聲觀察有無分流。于患者肘前靜脈留置18G留置針，采用8 mL生理鹽水、1 mL空氣、1 mL自體血液回抽混合后反復推吸制備充滿細小微泡的混合液作為顯影劑?？焖偻谱⒒旌弦海瑫r囑患者做最大Valsalva動作，即深吸氣后屏住，于心尖四腔心切面觀察右心房充分顯影后釋放Valsalva動作，觀察左心腔內微泡數量及顯影時間。造影檢查共進行3次，間隔2 min。

1.2.4 介入封堵術: 按照《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》中的操作標準對所有確診PFO的患者進行圍術期管理，并擇期行經導管PFO探查及介入封堵治療。囑患者取平臥位，常規消毒鋪巾，予1%利多卡因局部麻醉，穿刺股靜脈，置入6F鞘，經股靜脈、下腔靜脈、右心房、未閉合的卵圓孔送入左房建立軌道，送入大小、型號合適的封堵器。透視下觀察封堵器形狀、位置均良好，采用經胸超聲心動圖證實封堵效果滿意后釋放封堵器。術后常規應用抗生素預防感染，且應用肝素抗凝48 h以及抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)3～6個月。

1.3 觀察指標

以經導管PFO探查術作為診斷PFO的金標準，分析cTCD聯合cTTE和cTCD聯合TEE對PFO的診斷效能，包括敏感度、準確度。術后隨訪6～12個月，記錄封堵是否有效，觀察術后有無嚴重并發癥，包括感染、心包積液、封堵器脫落或移位、術后新發心律失常等。觀察患者神經系統癥狀改善情況，例如有無提示再發卒中和TIA的一側肢體無力或麻木、面部麻木、口角歪斜等癥狀，有無偏頭痛緩解。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料以[n(%)]表示，比較采用卡方檢驗。采用一致性Kappa檢驗，以κ值評價cTCD分別聯合cTTE和TEE與金標準診斷結果的一致性,κ值≥0.74提示一致性好,κ值0.40～<0.74提示一致性一般,κ值<0.40提示一致性差。采用配對卡方檢驗(麥克尼馬爾檢驗)比較cTCD聯合cTTE和cTCD聯合TEE與金標準檢測結果是否有差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 cTCD檢及金標準結果比較

cTCD檢查陽性人數112例，其中1級2例, 2級8例(固有型5例，潛在型3例), 3級102例(固有型70例，潛在型32例)。將經導管PFO探查術結果作為診斷PFO的金標準，結果證實PFO患者106例(94.6%)，均成功行介入封堵術。

2.2 cTCD分別聯合TEE和cTEE對PFO的診斷結果分析

cTCD聯合TEE共檢出PFO 107例，檢出率95.5% (107/112), 確診患者102例。敏感度為96.2%(102/106), 準確度為92.0%(103/112)。cTCD聯合TEE診斷PFO的結果與金標準進行一致性檢驗發現一致性較差(κ=0.121,P=0.194)。進一步行麥克尼馬爾檢驗發現, cTCD聯合TEE診斷與金標準結果比較，差異無統計學意義(P=0.754), 見表1。

cTCD聯合cTTE共檢出PFO 109例，檢出率97.3% (109/112), 確診104例。敏感度為98.1%(104/106), 準確度為93.8%(105/112)。cTCD聯合cTTE診斷PFO的結果與金標準進行一致性檢驗發現，兩者具有一致性，但一致性較低(κ=0.193,P=0.029)。進一步行麥克尼馬爾檢驗發現, cTCD聯合cTTE與金標準結果比較，差異無統計學意義(P=0.453), 見表1。

表1 cTCD分別聯合TEE和cTTE與經導管探查

2.3 cTCD聯合cTTE相比TEE對PFO的診斷效能比較

經導管探查結果顯示, cTCD聯合cTTE、cTCD聯合TEE診斷PFO的敏感度分別為98.1%(104/106)、96.2%(102/106), 準確度分別為93.8%(105/112)、92.0%(103/112), 陽性預測值分別為95.4%(104/109)、95.3%(102/107)。cTCD聯合cTTE的敏感度、準確度和陽性預測值均高于cTCD聯合TEE, 但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 隨訪情況

所有患者均隨訪至2022年8月，封堵器位置良好，未見封堵器移位、血行感染、血栓形成、心包積液、新發心律失常等并發癥。41例CS/TIA發作的患者中, 4例有頭暈、視物模糊、四肢無力等癥狀，隨訪期內影像學檢查提示無新發卒中。71例伴偏頭痛的患者術后6個月進行電話隨訪, 59例(83.1%)患者頭痛不同程度緩解。

3 討 論

PFO與不明原因卒中、短暫性腦缺血發作、偏頭痛、低氧血癥等臨床病癥密切相關，臨床上對有臨床癥狀、伴隨中到大量分流的PFO主要采取介入封堵治療，其可以預防卒中復發，減少頭痛發作頻率和縮短發作時間。

經導管探查術是診斷PFO的金標準，但屬于有創檢查，價格高昂，不作為常規篩查手段。TEE通過超聲探頭從食道近距離探查心房間隔結構，觀察未閉卵圓孔的大小以及解剖學特征，是過去指南的首要推薦方法。侵入性操作可能會引起食管穿孔、聲音麻痹等嚴重并發癥，且食管插管帶來的不適感較為強烈，患者難以配合完成有效的瓦氏動作，準確性和可重復性均受影響。聲學造影是一種新的PFO篩查手段，通過多普勒超聲和顯影劑結合觀察血流中通過的微氣泡以間接反映RLS, 并可根據氣泡的個數和形態進行半定量分級，具有簡單、無創和低成本等優點，目前臨床中運用較多的包括cTCD、cTTE等。

既往診斷研究多以TEE為金標準，分析比較各聯合篩查手段的檢出效率。周芳等[5]對551例高度疑似PFO的患者進行多種診斷方式的分析，以TEE結果為金標準，結果發現cTCD聯合cTTE診斷的敏感度為96.2%，準確度為95.8%; 其團隊的另一項包含800例疑似PFO患者的研究結果表明, cTCD聯合cTTE診斷PFO的敏感度為97.9%, 準確度為98.0%[6]。馬杰等[7]對308例TEE診斷的PFO患者行TTE聯合cTEE檢查，發現聯合檢查的總體檢出率為87.1%, 且檢出率在各RLS分級中無顯著差異。朱智祺等[8]研究同樣以TEE為金標準，發現cTCD聯合cTTE特異度較高。研究中，根據cTEE左心氣泡出現的時間(3 s、5 s)和cTCD半定量分級的大小(Ⅱ級和Ⅲ級)進一步將聯合檢查分為cTTE 3聯合cTCDⅢ、cTTE 5聯合cTCD Ⅱ, 發現cTTE 3聯合cTCDⅢ的特異度為100%, 誤診率為0%。以上研究結果均說明, cTCD、cTTE檢查的單獨運用或聯合運用對PFO的篩查有一定參考價值。

報道[9]指出, cTCD診斷RLS的敏感度為68%～100%, 特異度為65%～100%[9], 而cTTE可以直接觀察到位于房水平卵圓窩處的分流，檢測右心房壓增高時微泡RLS程度，彌補了cTCD在鑒別心源性分流和非心源性分流方面的不足，特異度為97%～100%。因此，聯合應用具有敏感度、特異度高的優點，可作為檢測PFO的安全有效的替代方案。本研究采用更準確的經導管PFO探查術作為診斷PFO的金標準，比較cTCD分別聯合cTTE和TEE對PFO的診斷效能。結果發現, cTCD聯合TEE對PFO的檢出率為95.5%, 敏感度為96.2%, 準確度為92.0%, 而cTCD聯合cTTE對PFO的檢出率為97.3%, 敏感度為98.1%, 準確度為93.8%。2種診斷方式對PFO均具有較高的診斷價值, cTCD聯合cTTE相較于cTCD聯合TEE的敏感度和準確度更高，這可能是由于cTCD聯合cTTE的視野更完整，更容易區分心臟內血液異常分流情況，彌補了cTTE由于醫生操作水平差異，患者自身肺氣過多、肥胖、瓦氏動作不標準帶來的檢出率低的不足。然而, 2種診斷方式與經導管探查術的金標準一致性均較低，可能是納入人群為高度懷疑PFO的患者，而非普通人群所致。2種診斷方式一致的陰性人數少，難以對特異度進行評價，進而導致一致性檢驗較低。因此，進一步使用配對方差檢驗比較cTCD分別聯合cTTE和TEE與金標準檢查結果的差異，發現2種診斷方式和金標準結果比較，差異無統計學意義(P>0.05), 提示對于臨床上高度懷疑的PF患者, 2種方式都能準確、有效地篩查PFO, 而cTCD聯合cTTE由于不侵入食管，患者依從性及可重復性可能更好。對于擬行經導管封堵PFO的患者，應采用cTCD或(和)cTTE檢查作為對RLS的篩選評估方法[10]。

綜上所述, cTCD聯合cTTE或TEE均可診斷PFO情況，但cTTE聯合cTCD的診斷效能較cTTE聯合TEE更高。cTCD聯合cTTE作為一種安全、有效、可重復性的檢查手段，可用于不明原因卒中、偏頭痛等患者的病因篩查。