軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術治療對原發性肝癌患者T淋巴細胞亞群、GP-73及GPC-3水平的影響

鄔謹鴻，吳曉鳳，鐘崇，陳湘賓

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州510405；2.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院針灸科，廣東深圳518000；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院外科，廣東廣州510405）

在對中晚期原發性肝癌的治療中，多會采用肝動脈化療栓塞術治療，雖然該療法能夠有效控制患者的病情，延長患者的生存時間，但是長期進行此類治療會對患者的肝功能及免疫力造成較大的損傷，對患者的生活質量及其遠期預后造成嚴重的影響[1]。隨著近年來中醫學的發展，運用中醫藥對原發性肝癌患者進行輔助治療已成為當前研究的熱點。國內有研究[2]指出，通過運用中醫藥治療，能夠增強化療藥物對原發性肝癌患者的治療效果，同時能夠有效減輕化療藥物所帶來的毒副作用。基于此，本研究以本院收治的130例原發性肝癌患者為研究對象，探討采用軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的療效及其對患者的T淋巴細胞亞群、高爾基體糖蛋白73（GP-73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用回顧性研究方法，收集2018年1月至2020年1月廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院收治的130例原發性肝癌患者作為研究對象。根據治療方法的不同，將130例患者分為常規化療組與聯合治療組，每組各65例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準①經臨床（包括影像學和病理學）確診為原發性肝癌，同時符合肝動脈化療栓塞術的手術指征；②入院前120 d內未應用與研究相關的藥物治療；③生存期超過3個月，且臨床資料完善的患者。

1.2.2 排除標準①轉移性肝癌患者；②生存期少于3個月的患者；③合并有嚴重內分泌疾病的患者；④存在嚴重的臟器衰竭或者功能障礙患者；⑤精神病患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦臨床資料不全，可能影響療效判定和指標觀察的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規化療組給予行肝動脈化療栓塞術治療。具體流程如下：①于患者的右側股動脈進行穿刺，穿刺完成后進行插管，直至患者的腸系膜上動脈；②對患者的門靜脈情況進行造影觀察，判斷其有無狹窄或者阻塞的情況，同時對瘤栓形成情況進行判斷；③對患者的腹腔內動脈進行造影，以明晰腫瘤的血供情況、腫瘤的位置與體積，同時基于染色情況進行數目記錄[3]；④采用化療藥物對患者的腫瘤供血動脈進行灌注，同時對染色較為明顯的腫瘤組織進行碘化油栓塞[4]；⑤采用雷替曲塞（劑量為3 mg/m2）、氟尿嘧啶注射液（劑量為500 mg/m2）、注射用鹽酸表柔比星（劑量為40 mg/m2）進行化療。化療后，根據患者的具體情況給予相應的對癥支持治療，療程為3個月。

1.3.2 聯合治療組在常規化療組的基礎上加用軟堅四逆散治療。方藥組成：山慈菇15 g，半枝蓮30 g，龍葵30 g，腫節風30 g，鱉甲（先煎）20 g，土鱉蟲6 g，桃仁15 g，柴胡15 g，白芍15 g，枳殼10 g，甘草6 g，莪術10 g，枳實15 g，當歸10 g。上述中藥均由廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院提供。每日1劑，常規煎取200 mL，分早晚2次溫服，療程為3個月。

1.4 觀察指標及療效評價標準

1.4.1 中醫證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]對患者的胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈目眩、舌苔淡薄、脈細弱等中醫證候進行評分，其中，無癥狀計為0分，輕度癥狀計為2分，中度癥狀計為4分，重度癥狀計為6分；分值越高，表示患者的病情越嚴重。觀察2組患者治療前后各項中醫證候評分的變化情況。

1.4.2 實驗室指標檢測對患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平采用流式細胞儀檢測法進行檢測；患者的高爾基體糖蛋白73（GP-73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）水平采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行檢測。觀察2組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及GP-73、GPC-3水平的變化情況。

1.4.3 近期療效評價標準參照國家中醫藥管理局頒布的《中醫病證診斷療效標準》[6]對患者的近期療效進行評價。明顯改善：患者臨床癥狀基本緩解，中醫證候積分減少70%以上；有所改善：患者臨床癥狀有所緩解，中醫證候積分減少30%～69%；無改善：患者臨床癥狀略微緩解或無改善及加重，中醫證候積分減少30%以下。中醫證候積分減少率＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率＝（顯著改善例數＋有所改善例數）/總病例數×100%。

1.5 統計方法應用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較常規化療組65例患者中，男30例，女35例；年齡32~73歲，平均年齡（50.98±0.12）歲；病程1~35個月，平均病程（17.65±0.16）個月；肝功能Child-Pugh分級中，A級35例，B級30例；病理分型中，結節性肝癌28例，塊狀性肝癌27例，彌漫性肝癌10例。聯合治療組65例患者中，男34例，女31例；年齡28~70歲，平均年齡（52.75±0.16）歲；病程5~25個月，平均病程（16.75±0.06）個月；肝功能Child-Pugh分級中，A級34例，B級31例；病理分型中，結節性肝癌29例，塊狀性肝癌26例，彌漫性肝癌10例。2組患者的性別、年齡、病程、肝功能Child-Pugh分級和病理分型等基線資料，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈目眩、舌苔淡薄、脈搏細弱等中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈目眩、舌苔淡薄、脈細弱等中醫證候評分均較治療前改善（P＜0.05），且聯合治療組對各項中醫證候評分的改善作用均明顯優于常規化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組原發性肝癌患者治療前后中醫證候評分比較Table 1 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s，分）

表1 2組原發性肝癌患者治療前后中醫證候評分比較Table 1 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與常規化療組治療后比較

組別常規化療組聯合治療組t值P值例數/例65 65胸悶氣短治療前4.17±1.09 4.18±1.06 0.05＞0.05治療后1.58±0.46①0.74±0.17①②13.81＜0.05疲倦乏力治療前4.10±0.95 4.14±0.98 0.23＞0.05治療后1.49±0.38①0.82±0.21①②12.44＜0.05面色蒼白治療前4.12±0.95 4.11±0.94 0.06＞0.05治療后1.46±0.39①0.74±0.18①②13.51＜0.05組別常規化療組聯合治療組t值P值例數/例65 65頭暈目眩治療前3.86±0.83 3.86±0.82 0.07＞0.05治療后1.35±0.36①0.61±0.17①②14.98＜0.05舌苔淡薄治療前3.89±0.85 3.82±0.82 0.47＞0.05治療后1.55±0.38①0.81±0.21①②12.81＜0.05脈細弱治療前3.67±0.81 3.68±0.82 0.06＞0.05治療后1.36±0.41①0.93±0.17①②10.35＜0.05

2.3 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較表2結果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，聯合治療組的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前改善（P＜0.05），而常規化療組的各項T淋巴細胞亞群指標均無明顯改善（P＞0.05）；組間比較，聯合治療組對T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的改善作用均明顯優于常規化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組原發性肝癌患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

表2 2組原發性肝癌患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與常規化療組治療后比較

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2.4 2組患者治療前后GP-73和GPC-3水平比較表3結果顯示：治療前，2組患者的GP-73及GPC-3水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的GP-73及GPC-3水平均較治療前改善（P＜0.05），且聯合治療組對GP-73及GPC-3水平的改善作用均明顯優于常規化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組原發性肝癌患者治療前后GP-73和GPC-3水平比較Table 3 Comparison of the levels of GP-73 and GPC-3 between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

表3 2組原發性肝癌患者治療前后GP-73和GPC-3水平比較Table 3 Comparison of the levels of GP-73 and GPC-3 between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與常規化療組治療后比較

組別常規化療組聯合治療組t值P值例數/例65 65 GP-73/（ng·mL-1）治療前161.34±20.58 158.41±19.61 0.83＞0.05治療后97.81±14.36①69.72±10.86①②12.57＜0.05 GPC-3/（ng·mL-1）治療前11.68±2.59 11.62±2.57 0.13＞0.05治療后7.16±1.84①4.83±1.06①②8.84＜0.05

2.5 2組患者近期療效比較表4結果顯示：治療3個月后，聯合治療組的總有效率為95.38%（62/65），常規化療組為76.92%（50/65），組間比較，聯合治療組的近期療效明顯優于常規化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組原發性肝癌患者近期療效比較Table 4 Comparison of short-term efficacy between the two groups of PHCC patients [例（%）]

3 討論

原發性肝癌是指起源于肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，目前是我國第4位常見的腫瘤和第2位死亡率的惡性腫瘤，具有隱匿性強、進展速度快等特點[7]。其85%～90%病理類型為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），許多肝癌患者臨床發現時已經失去手術切除的機會[8-10]。因此，針對該類患者多采用化療方法進行控制，選擇合適的化療方案以緩解相關臨床癥狀和提高患者免疫功能成為改善患者預后，延長患者生存期的重點所在[11]。

中醫學認為，原發性肝癌的基本病機是肝血虧耗、痰瘀互結、積而成毒，治療的關鍵是要明辨“瘀、毒、郁、虛”。本研究中所使用的軟堅四逆散是由《傷寒雜病論》中的“下瘀血湯”與“四逆散”加減化裁而成，其中，山慈菇、半枝蓮、龍葵清熱解毒，散瘀活血；鱉甲滋陰潛陽，土鱉蟲破血逐瘀，桃仁活血祛瘀，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛、平抑肝陽，枳殼理氣寬中，莪術行氣破血，枳實破氣散痞，當歸補血活血，甘草調和諸藥，全方共奏攻補兼施、標本同治之功效。

本研究結果顯示，治療3個月后，聯合治療組的總有效率為95.38%（62/65），常規化療組為76.92%（50/65），組間比較，聯合治療組的近期療效明顯優于常規化療組，且其對胸悶氣短、疲倦乏力、面色蒼白、頭暈目眩、舌苔淡薄、脈細弱等中醫證候評分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明采用軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌患者具有較好的近期療效。

高爾基體糖蛋白73（GP-73）能夠有效反映患者的肝功能與肝細胞破壞情況，而磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）則能夠實時反映腫瘤的形成、分化與轉移情況[12-15]。本研究結果發現，治療后，聯合治療組對GP-73及GPC-3水平的改善作用明顯優于常規化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示軟堅四逆散的應用能夠有效改善患者的肝功能，并能有效抑制患者腫瘤細胞的生長增殖情況。同時，治療后，聯合治療組對T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的改善作用均明顯優于常規化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示聯合使用軟堅四逆散能夠有效保護患者肝臟功能，改善患者機體免疫系統。

綜上所述，采用軟堅四逆散配合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌，能夠有效改善患者近期療效，緩解患者臨床癥狀，改善免疫功能，并降低患者體內GP-73和GPC-3水平，為中西醫結合治療肝惡性腫瘤提供了新的思路和方法。